要问现在最火的抗肿瘤药是什么，答案肯定是PD-1免疫治疗药，现在只要说到癌症治疗，不管是医生还是患者属，开口必谈PD-1，一知半解的人不知不觉间就把它给神化了。其实，没有所谓的万能神药。 PD-1免疫治疗药，规范的名称应该叫“免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI），是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫治疗药物，可以说既是免疫治疗也是靶向治疗，通过"靶向"来实现"免疫"。 任何药物都有两面性，今天咱不谈疗效，只讨论不良反应，旨在提醒大家重视免疫相关不良事件的管理（及时识别和处理）。 ❶免疫检查点抑制剂的不良反应具有以下几个特点： ❷涉及的器官和系统多（全身多数器官系统都可能涉及） ❸普遍比较隐匿，直接的证据少，误别和诊断相对较困难 ❹总体安全，但少数严重不良事件致死率高 要求不管是医护人员还是患者和家属都要更特别重视。 免疫相关不良事件（irAEs），常见不良反应涉及的器官和系统主要包括皮肤、内分泌、肺、肝、胃肠等，少见不良反应涉及的器官和系统主要包括胰腺、眼、神经、心脏、血液、肾脏等。 免疫相关不良事件（irAEs）管理，以下几个基本原则要记好： 1、要了解免疫检查点抑制剂有可能出现哪些不良反应，能及时识别风险因素，早识别早干预，谨记预防为主。 2、使用免疫检查点抑制剂之前，要做好基线评估，医生要详细询问了解患者的既往病史和用药情况，比如有没有肺纤维化、肺结核病史、慢阻肺病史、间质性肺炎病史，以及自身免疫性疾病、感染性疾病（艾滋病、肝炎等）、器官移植史，应用激素和抗生素剂量和用药时长等，而作为患者和家属，要如实向医生提供以上信息。 3、免疫检查点抑制剂治疗前还要做一些必要的基线检查（留底，方便以后对照分析判断），包括血液学检查（血常规、生化等）、皮肤科检查、心脏检查、内分泌检查（垂体/肾上腺、甲状腺功能检查，比如血皮质醇浓度检测、促甲状腺素、T4检测、血淀粉酶/脂肪酶等）、肺部检查、肺功能检查等，以及治疗过程中、治疗后要做好观察随访，出现不良事件时每次访视时要进行症状评估与化验检查，治疗中每4-6周进行上述检查。 4、一旦出现免疫相关不良事件，要根据症状体征、实验室检查、影像学检查等，准确评估严重程度，准确进行分级。 5、根据分级有针对性进行适当治疗。 6、遵循合程管理的理念，治疗后要继续监测免疫相关不良事件恢复情况，加强炎症因子、器官损伤标志物、器官功能相关指标的监测。 以下针对常见的免疫相关不良事件（irAEs）给出建议，仅供参考，具体处置要根据情况而定，医患加强沟通和配合。 1、免疫相关皮肤不良反应 常见（约34-40%），通常在治疗后2-3周发生，多数是轻度（1-2级），少数为3-4级。主要的表现是：斑丘疹、瘙痒、片状皮炎、广泛性皮炎、皮肤色素减退等，其他还可能有苔癣病、湿疹、大疱性皮炎，但较罕见，少数可能出现危及生命的剥脱性皮肤反应。 ❶1级（G1）皮肤不良反应：继续免疫检查点抑制剂治疗；口服抗组胺药物，局部外用中等强度糖皮质激素；避免接触皮肤刺激物，避免暴露在阳光下，局部可使用润肤剂。 ❷2级（G2）皮肤不良反应：在上述G1处理的基础上，局部外用强效糖皮质激素外用和/或泼尼松0.5-1.0mg/（kg.d）。 ❸3-4级（G3、G4）皮肤不良反应：暂停免疫检查点抑制剂，在G2基础上，如果无改善，剂量可增至2mg/（kg.d），并请皮肤科急会诊、皮肤组织活检。 2、免疫相关甲状腺功能异常和垂体炎 （1）免疫相关甲状腺功能异常： 甲亢通常会发展为甲减，甲减发生率4-10%，严重不良反应罕见，通常用药后6-7周出现。 处理： 1级：继续免疫检查点抑制剂治疗。 2级：继续免疫检查点抑制剂治疗，如果TSH大于10mIU/L，应开始甲状腺素替代治疗。 3-4级：停用免疫检查点抑制剂，有症状甲减，给予甲状腺素替代治疗；有症状甲亢，给予普萘洛尔控制症状。出现内分泌症状后缓解时间相对较长，请内分泌科会诊协助。 （2）免疫相关垂体炎： 发生率低于1%。 处理：停用免疫检查点抑制剂，伴有症状者，给予1-2mg/（kg.d），根据临床指征给予相应的激素替代治疗。出现内分泌症状后缓解时间相对较长，请内分泌科会诊协助。 3、免疫相关肺炎： 发生率约为3-15%，三分之一患者发病时无症状，主要表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等，注意合并的基础肺病、肺部感染和放疗史等风险因素。 处理： 1级：酌情推迟免疫检查点抑制剂治疗；注意观察病情变化，监测症状体征和血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气分析及肺功能等指标；如症状加重，及时行胸部CT检查；如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗；症状缓解且影像学检查证实病情痊愈，可考虑重新使用免疫检查点抑制剂治疗。 2级：暂停免疫检查点抑制剂治疗；住院治疗，积极氧疗，必要时使用高流量或无创通气，糖皮质激素治疗（先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1-2mg/（kg.d）或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程＞6周；激素治疗48-72小时后症状无改善或加重，按更高级别处理）。 3-4级：永久性停用免疫检查点抑制剂；住院治疗，如病情需要可入住重症监护病房（ICU），积极氧疗，保证氧合状态，必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗；静脉给予中至大剂量激素治疗（如甲泼尼龙2-4mg/（kg.d）或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程＞8周；大剂量激素治疗期间可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂）；如病情进展，可考虑加用免疫球蛋白和/或免疫抑制剂治疗。 4、免疫相关肝炎： 主要表现为转氨酶升高（相对常见），如果合并胆红素长高，要注意可能合并严重肝损伤，通常用药后6-7周出现。 处理： 1级：继续免疫检查点抑制剂治疗，密切随访复查肝功能。 2级：暂停免疫检查点抑制剂治疗；泼尼松0.5-1.0mg/kg口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周，泼尼松剂量减至≤10mg/d，且肝脏不良反应≤1级，可重新免疫检查点抑制剂治疗。 3-4级：暂停免疫检查点抑制剂治疗；肝病科会诊；全身应用（静脉或口服）糖皮质激素1-2mg/（kg.d）；对糖皮质激素难治性患者，考虑使用吗替麦考酚酯；由于肝不良反应，禁用英夫利昔单抗。 5、免疫相关消化道不良反应： 相对来说，PD-L1抑制剂的腹泻和肠炎发生率远低于CTLA-4抑制剂，特别是3-4级患者，约为1-2%，通常在用药后5周左右出现。 主要表现为腹泻、肠炎、痉挛、里急后重、腹痛等。 处理： 1级：继续免疫检查点抑制剂治疗，给予抗腹泻药物（比如洛哌丁胺）。 2级：暂停免疫检查点抑制剂治疗；根据消化道症状，开始糖皮质激素治疗。如3-5天内无改善，应进行结肠镜检查，如果存在结肠炎，应给予英夫利昔单抗。 3-4级腹泻：终止免疫检查点抑制剂治疗；住院评估感染情况；全身应用（静脉或口服）糖皮质激素1-2mg/（kg.d）；消化科会诊；如果3-5天内无反应，考虑添加英夫利昔单抗；难治性患者或英夫利昔单抗禁忌者，可选择维多珠单抗，消化科会诊并进行肠镜检查，尽早开始生物治疗有助于改善预后。 参考文献《CSCO诊疗指南》