原创 无瘤家园 无瘤家园 2024年11月01日 17:29 河北
肺癌现状与挑战
肺癌作为中国发病率最高的癌症，形势极为严峻。中国肺癌发病率（粗率）为 57.3/10 万，位居目前十大恶性肿瘤发病率之首。2015 年肿瘤发病统计报告认为我国目前的肺癌发病率大约是十万分之五十三点三七。综合前几年的数据，肺癌发病率是十万分之三十到十万分之二百八十三，平均十万分之五十一左右。全国肺癌发病率和致死率占第一位，肺癌病人死亡率连续 18 年排在恶性肿瘤死亡的第一位，无论是城市或者农村。目前每年确诊的肺癌病人约有 80 万人，每年死于肺癌的病人大约是 65 万。预计到 2025 年我国肺癌总的病人发病率达到 100 万，成为世界第一号肺癌大国。
当前肺癌治疗面临诸多挑战。肺癌的发病机制复杂，是一种多因素导致的疾病，包括遗传因素、环境因素、生活方式等相互作用，难以完全理解和掌握。肺癌早期症状不明显，很多患者在确诊时已经是晚期，治疗难度较大。目前治疗肺癌的主要方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等，但这些治疗方法都存在一定的局限性，无法完全治愈肺癌。同时，肺癌细胞容易产生耐药性，导致治疗效果不佳。
吴一龙教授的肺癌治疗理念
（一）强调早期筛查重要性
吴一龙教授强调肺癌早期筛查至关重要。对于高危人群，如吸烟者（每天吸烟超过一包，烟龄超过 20 年）、有癌症家族史（特别是家族中有两人以上患过肺癌）的人群，吴一龙教授建议每年进行一次低剂量螺旋 CT 筛查。肺癌的发生与吸烟紧密相关，而有癌症家族史的人群患肺癌的风险也会大大增加。此外，长期接触油烟、二手烟或其他污染环境的人群以及肺癌高发年龄（45 - 65 岁）的非高危人群也应将肺癌筛查列入体检范围。低剂量螺旋 CT 作为肺癌早期筛查的重要手段，具有分辨率高、辐射剂量低等优点，可以发现非常细小的肺部问题，每次筛查费用约 500 元，对于大多数百姓来说是可以接受的。如果低剂量螺旋 CT 发现肺部有阴影且医生无法准确判断时，可能会建议患者做肿瘤标志物筛查，但肿瘤标志物特异性低，不能单纯用其增高来判断癌症发生，所以肺癌筛查还是需要先用低剂量螺旋 CT 筛查出异常后，再用肿瘤标志物辅助判断。
（二）关注药物及治疗措施可及性
吴一龙教授认为要关注药物和治疗措施的可及性，以保障患者生存质量。研究显示，放射性物质、烟草以及遗传因素是导致肺癌的主要原因。对于有吸烟史和肺癌家族史的肺癌高发人群，建议早期筛查，通过早期筛查发现的肺癌绝大部分处于早期阶段，基本可以通过简单的手术进行治疗。在肺癌的诊疗技术改革方面，以培美曲塞为代表的相对高效和低毒的药物运用到化疗中，降低了患者在化疗过程中产生的不良反应和副作用，培美曲塞联合铂类也成为了肺癌的标准治疗方案。与此同时，微创手术在肺癌治疗中的应用降低了传统手术对患者的身体产生的创伤，更有利于患者手术后的恢复。放射治疗也在精准靶区和精准保护正常组织方面取得实质性的进展。靶向治疗和免疫治疗的出现，是近年来内科治疗手段的里程碑，通过靶点药物对突变的基因进行治疗，从而达到对肺癌控制和治疗的效果，提高了肺癌患者五年生存率。目前很多靶点药物已经进入医保，患者每个月只需要划出一小部分钱就可以得到有效的药物治疗。国家通过系列政策的落实，保障了药物的可及性，医生在关注药物有效性的同时，关注安全性和副作用，进行规范化治疗，将患者的生存质量纳入用药选择时的考虑范围，保障患者的生存质量，让患者受到更好的治疗。
肺癌早期治疗方案
（一）手术治疗
早期肺癌如果没有手术禁忌证，手术通常是首选的治疗方法。手术方式主要包括局部切除和扩大切除。局部切除包括肺段切除术和楔形切除术，适合肿瘤组织较小或非常早期的肺癌患者，以及年龄较大、肺功能欠佳的老年患者，这种手术方法创伤较小，容易恢复。扩大切除包括袖状成形肺叶切除术、全肺叶切除术等，虽然可以提高肿瘤切除的比例，但由于创伤大，并发症发生的概率较高。
随着微创技术的进步，对于有手术禁忌情况的患者也有了新的治疗手段。肺癌早期手术可以进行开胸治疗或者微创治疗。开胸治疗需要打开胸腔，充分暴露病变的肺组织，以便于直接观察并进行切除治疗。而微创治疗创口小、恢复快，医生会在患者的胸部做一个微小的切口，插入一根带摄像头和光源的管子，方便切除肿瘤的病变部位，是肺癌早期手术的主要治疗方式。
（二）非小细胞肺癌初期治疗
对于非小细胞肺癌初期患者，手术是主要的治疗方法。早期手术以肺叶切除、纵隔淋巴结清扫为主。年老体弱、肺功能差者，可进行局部病灶或肺段切除。
术后根据患者的具体情况，可能会选择靶向治疗、化疗等辅助治疗方法。与放化疗相比，靶向治疗对正常细胞的伤害较小，多用于转移性或复发性的非小细胞肺癌患者，但也可用于早中期治疗。放化疗可以局部控制非小细胞肺癌的症状，通过射线或者化疗药物杀死癌细胞阻止癌细胞分裂，适用于早期不可手术的患者、心肺功能不允许手术的患者、或者晚期患者的姑息治疗，也可与手术进行联合治疗，即在手术前或后进行辅助放化疗。
（三）小细胞肺癌初期治疗
小细胞肺癌初期局限型通常进行早期同步放化疗。对于早期的小细胞肺癌患者，同步放化疗可以显著提高治疗效果，增加患者的生存率。化疗药物可以直接杀死或抑制肿瘤细胞的生长，而放疗可以通过精确的定位对肿瘤细胞进行高强度的辐射，从而达到破坏肿瘤细胞的目的。当这两种治疗方式同步进行时，可以产生协同作用，提高治疗效果。
局限期小细胞肺癌在两个周期诱导化疗后，肺病的原发灶缩小，可同步化放疗，治疗完全结束后，做脑预防性放疗。广泛期小细胞肺癌，完成基本的 6 周期化疗后，病变达到有效控制，可做肺原发病灶、纵隔淋巴结的姑息放疗。若小细胞肺癌发生骨转移、脑转移，可对转移病灶进行放疗。
肺癌治疗新进展
（一）ALK 阳性非小细胞肺癌治疗
ALK 阳性非小细胞肺癌具有发病比较罕见、患者年轻、多数不吸烟、以腺癌为主且不与其他驱动基因共同存在等特点。ALK 突变阳性肺癌对 ALK 抑制剂特别敏感，其中阿来替尼开启了 ALK 早期非小细胞肺癌术后辅助治疗新篇章。
非小细胞肺癌患者通常接受手术治疗后辅助化疗，但仍有近一半早期患者术后复发。ALK 阳性 NSCLC 的发生率较少，多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟、女性患者，使用相应靶向药可获得更好疗效和更长生存期，被称为 “钻石突变”。
ALINA 研究是全球首个且目前唯一一个在 ALK 阳性早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗显示无病生存期（DFS）获益的 III 期临床研究。该研究入组 257 位患者，结果显示，与以铂为基础的化疗组相比，使用阿来替尼辅助治疗完全切除的 IB（肿瘤≥4cm）至 IIIA 期 ALK 阳性 NSCLC 患者，可以降低患者的疾病复发或死亡风险 76%（风险比 [HR]=0.24，95% CI：0.13 - 0.43，p<0.0001）。同时，目前的研究结果还观察到了具有临床意义的中枢神经系统（CNS）-DFS 改善（HR = 0.22；95% CI：0.08 - 0.58）。在本次分析中，阿来替尼组的中位 DFS 尚未达到，而化疗组中位 DFS 为 41.3 个月（95% CI: 28.5, NE）。阿来替尼组 3 级或 4 级不良事件（AEs）发生率为 30%，化疗组为 31%。两个治疗组均未观察到 5 级不良事件。在阿来替尼组中，5.5% 患者由于不良事件停止治疗，化疗组为 12.5%。
（二）PD-L1 抗体择捷美新适应症
国家药品监督管理局（NMPA）批准 PD-L1 抗体择捷美（舒格利单抗注射液）用于在接受序贯放化疗等后，未出现疾病进展、不可切除的 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。择捷美成为目前唯一同时覆盖 III 期和 IV 期 NSCLC 适应症的 PD-(L) 1 抗体。
GEMSTONE-301 研究是一项多中心、随机、双盲的 III 期临床研究。研究数据表明，择捷美作为巩固治疗，在同步放化疗或序贯放化疗后的 III 期 NSCLC 患者中均具有出色的疗效和良好的安全性。目前，择捷美作为 III 期放化疗后未发生疾病进展的患者的巩固治疗方案已经被纳入 CSCO（中国临床肿瘤学会）指南，即《2022 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》。
（三）CSCO 肺癌指南更新内容
中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南 2017 版基于最新发布的数据、最新批准的适应症、可行性及效果费用比和专家共识等四个方面进行更新。
在分子分型部分的更新中，非鳞癌除了 EGFR 和 ALK 融合基因检测外，新增加了耐药后行二次活检对继发耐药 T790M 进行检测，不能行组织学检测的患者可行血液 ctDNA T790M 检测（I 类证据）。可选策略中，增加了 ROS1 融合基因 RT-PCR 检测（从 IIA 类提到 IB 证据）。
基于病理类型，分期和分子分型的综合治疗部分也有更新。对于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，不可手术的 IIIA 或 IIIB 期 NSCLC PS 0 - 1 者新增加了同步放化疗证据；IV 期 EGFR 突变患者的一线治疗增加了阿法替尼的证据，可选策略里 PS 0 - 1 分者增加了联合化疗循证医学依据；IV 期 EGFR 突变患者的耐药后治疗，PS 0 - 2 分快速进展患者建议行 T790M 检测，阳性患者建议使用奥希替尼；IV 期驱动基因阳性 NSCLC 的治疗中，驱动基因阳性靶向新药增加了 atezolizumab 和 alectinib；IV 期无驱动基因的非鳞 NSCLC 的治疗中，PS 0 - 1 分患者，一线增加含铂双药 + 贝伐单抗（IIB 类证据），PS 2 分患者的一线治疗，可选策略中增加了培美曲塞 / 卡铂和紫杉醇 / 卡铂（IIA 类推荐）；IV 期无驱动基因的鳞癌 NSCLC 的治疗中，PS 0 - 1 分者推荐参加免疫靶向药物等的临床研究，二线不适合化疗的患者推荐阿法替尼。
对于小细胞肺癌（SCLC）治疗，广泛期无脑转移、无局部症状的患者，推荐预防性脑放疗（IIA 类推荐），参考文献增加 nivolumab（纳武单抗）±ipilumumab（易普利姆玛）治疗，OS 7.9 个月，2 年生存率 30%，用于复发 SCLC 的 IIA 类推荐。
肺癌复发后的治疗选择
（一）小细胞肺癌复发治疗
小细胞肺癌具有较高的复发率，一旦复发，治疗选择需要综合考虑患者的具体情况。例如，在 “小细胞肺癌治疗山穷水尽，西奥罗尼带来柳暗花明 - 好大夫在线” 的案例中，患者李某某在经过多轮化疗方案失败后，参加了 “西奥罗尼治疗复发难治小细胞肺癌的单臂临床试验研究”，自 2018 年 11 月起口服西奥罗尼治疗至今，并在 2018 年 12 月复查时获得部分缓解。这表明参加临床试验可能为小细胞肺癌复发患者带来新的希望。
对于一些复发的小细胞肺癌患者，也可以重新尝试曾经有效的方案。如既往有化疗史的患者也可以采用原化疗方案。化疗是复发性小细胞肺癌患者的基础治疗，常用化疗药物有拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛等。
（二）免疫治疗在复发中的作用
免疫治疗在肺癌复发患者中发挥着重要作用。对于小细胞肺癌复发患者可行 PD - L1 表达水平的检测。如果其 PD - L1 表达水平大于 50%，则单用免疫即可。如果其大于 5% 小于 50%，则可以采用化疗联合免疫治疗方案。临床指南推荐的药物有阿替利珠单抗及纳武利尤单抗。
在肺癌免疫治疗药物中，PD - 1 抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗、PD - L1 抑制剂 Atezolizumab 和 Durvalumab 等在肺癌治疗中都有一定的应用。例如，纳武利尤单抗可用于铂类化疗后疾病进展且至少使用过一种其他治疗方案的转移性小细胞肺癌患者。
此外，免疫治疗对于某些癌症的复发和转移有一定的效果，但并非所有癌症都能受益于免疫疗法，其疗效和安全性也因个体差异而异。在选择免疫疗法时，需要综合考虑患者的病情、身体状况、治疗史等因素，并在医生的指导下进行决策。
肺癌治疗展望
肺癌治疗虽然面临诸多挑战，但在吴一龙教授等专家的努力下，正朝着更加精准、有效的方向发展。目前，肺癌的治疗方法不断丰富，从传统的手术、放疗、化疗到靶向治疗、免疫治疗以及创新药物的研发，为患者带来了更多的希望。
在免疫治疗方面，尽管目前晚期非小细胞肺癌患者的 5 年生存率仅约为 20%，但随着对免疫治疗机制的深入研究和新靶点的探索，未来有望提高免疫治疗的有效率。例如，除了 PD - 1/PD - L1 靶点，研究者可以着重探索其他免疫治疗通路，发展新机制下的 ADC 药物和双特异性抗体，以突破目前的治疗瓶颈。
靶向治疗在肺癌治疗中也发挥着重要作用。随着更多靶点及靶向疗法的发展，如 ALK 阳性非小细胞肺癌的治疗取得了显著进展，未来的探索方向可能不再是药物的选择和组合，而是精准的适应性治疗。通过生物标志物预测患者对标准治疗的敏感性和反应性，为患者提供更个性化的治疗方案。
创新药物的研发为肺癌治疗带来了新的机遇。目前肺癌领域研究火热的创新药物主要包括 ADC 和双特异性抗体。虽然目前 ADC 药物在肺癌治疗领域取得的巨大成功集中于驱动基因阳性患者，但随着研究的深入，有望在非特异靶点的治疗领域取得突破。
在肺癌的早期筛查方面，低剂量螺旋 CT 等技术的应用将有助于提高肺癌的早期诊断率，为患者争取更多的治疗时间。同时，国家对药物可及性的关注和政策支持，使得更多的患者能够负担得起有效的治疗药物。
总之，肺癌治疗虽然面临挑战，但充满希望。未来，随着科学技术的不断进步和临床研究的深入开展，我们有理由相信肺癌的治疗将更加精准、有效，为患者带来更好的生存质量和更长的生存期。
