背景

PD-1抗体在dMMR结直肠癌的晚期治疗和新辅助治疗中均显示出了显著的疗效。本研究旨在探索PD-1抗体联合抗血管生成新辅助治疗在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌患者中的疗效及安全性，以及在该人群中器官保全的可行性。

方法

本研究为一项单臂、开放标签、II期的临床试验，在中山大学肿瘤防治中心和广东省中医院两家医院开展。本研究纳入年龄为18至75岁，ECOG PS评分为0-1分，且未经治疗的dMMR或MSI-H或携带POLE/POLD1突变的局部晚期结直肠癌患者（直肠癌分期为T3或N+，结肠癌为肿瘤浸润肌层以下≥5mm的T3或T4，伴或不伴 N+）。纳入研究的患者将在疗程的第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200mg，并从第1 天起每3周口服阿帕替尼250mg，持续14天，每3周为1个疗程。药物治疗3个月后进行手术，或在未进行手术的情况下持续药物治疗满6个月。达到临床完全缓解的患者可以选择不接受手术治疗，并继续采取观察等待的策略。本研究的主要终点是达到临床或病理完全缓解患者的比例。符合入组条件且接受了至少1个疗程治疗，并在基线评估后至少进行了1次疗效评估的患者将被纳入疗效分析；至少接受了1个疗程治疗的患者将被纳入安全性分析。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04715633）且仍在进行中。

结果

在2020年9月29日至2022年12月15日期间，本研究共纳入了53例患者，1例患者入组后肿瘤状态被确认为pMMR且MSS，因此将其从疗效分析中剔除。其余52例患者中，23例（44%）为女性，29例（56%）为男性。中位随访时间为16.4个月（四分位数范围10.5–23.5个月）。28例患者（54%，95% CI: 35–68）达到临床完全缓解，其中24例患者采取观察等待的策略，包括20例结肠癌或多原发结直肠癌的患者。52例患者中有23例（44%）接受了原发肿瘤的手术切除，14例（61%，95% CI39–80）患者达到病理完全缓解。因此，共计有38例（73%，95% CI: 59–84）患者达到完全缓解。3至5级不良事件发生率为38%（20/53），包括转氨酶升高6例（6例）、肠梗阻4例（8%）和高血压4例（8%）等。药物相关严重不良事件发生率为11%（6/53），1例患者因免疫相关性肝炎死亡。

解释

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗在dMMR或MSI-H局部晚期结直肠癌中显示出令人鼓舞的疗效。治疗过程中应严密监测免疫相关不良事件的发生。除直肠癌患者外，dMMR或MSI-H局部晚期结肠癌患者在新辅助免疫治疗达临床完全缓解后也有望实现器官保全。未来需要更长时间的随访来评估采取观察等待策略的患者的肿瘤学结局。END

中文摘要由作者团队提供，仅供参考，一切以英文原文为准。

Funding

The National Natural Science Foundation of China, Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation, and the Cancer Innovative Research Program of Sun Yat-sen University Cancer Center.

团队介绍：中山大学肿瘤防治中心丁培荣为通讯作者，潘志忠、唐京华和张晓实为joint senior author，余杰海、肖斌毅、姜武及李丹丹为共同第一作者。丁培荣、潘志忠、张晓实、唐京华团队长期致力于dMMR/MSI-H结直肠癌、遗传性结直肠癌以及年轻肠癌发病机制和免疫治疗耐药机制研究。团队围绕结直肠癌的精准分型和免疫治疗策略开展了一系列研究，并取得了丰硕的成果，发表于多个国际知名期刊。