引言

1954年，心理学家Olds和Milner通过大鼠颅内自我刺激实验（ICSS）发现了大脑的奖赏系统，被视为现代神经科学的重要里程碑之一。该实验在大鼠的脑中植入电极，当大鼠通过按压杠杆获得特定脑区的电刺激时，它们会不懈地按压杠杆，甚至忽略进食和饮水等基本生理需求，展示了这些脑区与强烈的愉悦感密切相关。其中LS是产生奖赏效应最强烈的脑区。由于传统ICSS电刺激技术的限制，LS产生奖赏效应的精准细胞来源一直不清楚。

2024年7月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院朱英杰团队在Neuron期刊上发表了题为Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing的研究论文。论文详细描述了外侧隔核脑区（Lateral septum, LS）的单细胞转录图谱及其主要神经元类型的空间分布，并发现集中在腹侧亚区的雌激素1型受体阳性神经元（LSEsr1）通过激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元促进奖赏效应且在甲基苯丙胺成瘾中发挥重要作用。

朱英杰团队通过单细胞转录组测序和新型空间组学技术（MiP-seq），揭示了LS脑区的转录图谱，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。研究团队通过光遗传技术选择性地激活LS不同类型神经元，发现LSEsr1神经元通过去抑制（disinhibition）的方式激活VTA的多巴胺神经元，促进了多巴胺在伏隔核（NAc）的释放，是产生奖赏效应的关键细胞类型。VTA-NAc通路是经典奖赏系统的核心，以往研究表明，自然奖赏（如美食和社交）和毒品（甲基苯丙胺等）都可以增加NAc脑区的多巴胺水平。有意思的是，研究团队发现LS也接收VTA多巴胺神经元投射，并且LS的多巴胺释放只有在毒品（甲基苯丙胺、阿片等）刺激后才会增加，提示LS的多巴胺释放更能代表毒品奖赏的特征。与之对应的是，失活LSEsr1神经元可以消除甲基苯丙胺的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏，从而为特异地干预毒品成瘾提供了新的环路和细胞靶点。进一步研究发现，长期暴露于甲基苯丙胺后LSEsr1神经元的兴奋性增加，其原因是HCN1离子通道的表达发生上调。特异性敲除LSEsr1神经元的HCN1通道，小鼠仍能体验到甲基苯丙胺的奖赏效应，但其对甲基苯丙胺的行为敏化则被消除。这一结果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成瘾的发生发展中具有重要作用。考虑到调控LSEsr1神经元不影响自然奖赏，靶向该群神经元和HCN1通道的治疗策略有可能是解决毒品成瘾的重要方向之一。

研究示意图(Credit: Neuron)

参考文献

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.06.004

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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