在一次 他和秦始皇单独相处的时候，他极力劝说秦始皇“灭六国，成帝业”一统天下，自此开始在秦始皇身边为“灭六国，成帝业”的宏伟目标出谋划策。经过多年的征战，秦始皇嬴政相继灭掉
韩、赵、魏、楚、燕、齐，完成了一统六国的大业。在完成疆土统一后，在政治上，李斯和秦始皇一道创建了“郡县制”，废除分封；他把全国分为三十六郡，郡以下为县。郡县制比之分封制是一个进步，有利于国家的统一。这一整套中央集权制度，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根，对巩固国家统一，促进社会发展起了积极作用。所以，这一制度在秦以后的帝制社会里一直沿用了近两千年。在文化上，李斯建议：“书同文字”即 统一文字，秦始皇接受其建议，下令禁用各诸侯国留下的古文字，一律以秦篆为统一书体。统一后的中国急需一种统一的官方文字。李斯便奉秦始皇之命制作这种标准字样，这便是小篆。紧接着，为了推广统一的文字，李斯亲作《仓颉篇》七章，每四字为句，作为学习课本，供人临摹。不久，李斯又采用秦代一个叫程邈的小官吏创造的一种书体，打破了篆书曲屈回环的形体结构，形成新的书体——隶书。在经济发展上，统一货币及度量衡，度制以寸、尺、丈引为单位，采用十进制计数；量制则以合、升、斗、桶为单位，也采用十进制计算；衡制则以铢、两、斤、钧、石为单位，二十四铢为一两，十六两为一斤，三十斤为一钧，四钧为一石固定下来。为了有效地统一制式、划一器具，李斯又从制度上和法律上采取措施，以保证度量衡的精确实施。货币规定了以黄金为上币，以镒为单位，每镒重二十四两，以铜半两钱为下币，一万铜钱折合一镒黄金。并严令珠玉、龟、贝、银、锡之类作为装饰品和宝藏，不得当作货币流通。同时，规定货币的铸造权归国家所有，私人不得铸币，违者定罪等。在交通上，修驰道车同轨，李斯以京师咸阳为中心，陆续修建了两条驰道，一条向东通到过去的燕、齐地区（今河北、山东一带），一条向南，直达吴楚旧地（今湖北、湖南、江苏、浙江等地）。这种驰道路基坚固，宽50步，道旁每隔三丈种青松一株。后又修筑“直道”，由九原郡直达咸阳，全长1800余里。为秦朝发展立下了汗马功劳。
秦始皇离世后，李斯与赵高、胡亥的等矫诏册立胡亥为帝。后来赵高为独揽大权，诬陷李斯父子伙同陈胜、吴广勾结，最终李斯被迫认罪。后，李斯被腰斩于咸阳市集，并被夷灭三族。一代功臣因君王声明而功绩累累，因君王昏庸而身首异处。李斯，这位陪伴秦始皇“灭六国，成帝业”，筑根基的伟大功臣终是我国历史长河中璀璨的一星。
