健康的身体需要维持

血糖和血脂在生理范围保持稳态（Homeostasis）

如果稳态被打破

比如吃太多或肥胖

外加遗传风险因素

就可能导致高血糖、高血脂症

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）等

代谢性疾病的发生

目前，中国有超30%的成年人患有代谢综合征

研究如何维持代谢稳态

以及稳态失调导致代谢性疾病发生的机制非常重要

近日，哈工大生命科学中心陈政课题组

在糖脂代谢稳态整合调控和代谢性疾病发病机制

方面取得重要进展

2月28日

研究成果以

《肝脏ALKBH5通过GCGR和mTORC1信号独立调控糖和脂稳态》

（Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling）

为题问鼎《科学》（Science）

陈政课题组从RNA结合蛋白角度研究认识代谢稳态调控和代谢性疾病的发病机制。相关实验证据提示某些RNA结合蛋白可以响应激素和营养状态变化调控糖代谢或脂代谢稳态，进而调节代谢性疾病发生。课题组命名这些RNA结合蛋白为代谢相关RNA结合蛋白（Metabolism-related RNA-binding proteins），并提出新观点，即某些代谢相关RNA结合蛋白能够整合调控糖脂代谢稳态，从而影响代谢性疾病的发生。

为筛选出潜在的整合调控糖脂代谢稳态的代谢相关RNA结合蛋白，课题组建立了具有创新性的筛选策略，筛选出既含有PKA识别motif（RRXS/T）、又可被胰高血糖素-cAMP-PKA磷酸化、并在代谢性疾病模型db/db BKS小鼠肝脏中显著上调的RNA结合蛋白，从而鉴定出具有潜在糖脂代谢整合调控功能的代谢相关肝脏RNA结合蛋白 ALKBH5（mRNA m6A去甲基化酶）。

课题组发现ALKBH5在肥胖糖尿病小鼠和病人肝脏中异常高表达，而且它响应胰高血糖素-PKA信号，在S362发生磷酸化，导致其从细胞核转移到细胞浆，结合Gcgr mRNA m6A修饰区域，引起m6A去甲基化，稳定Gcgr mRNA，维持GCGR信号通路和糖代谢稳态。S362位点磷酸化和去甲基化酶活在维持GCGR信号通路和糖代谢稳态中至关重要。小鼠肝实质细胞特异Alkbh5基因敲除（Alkbh5-HKO）或S362A突变降低了GCGR表达和下游信号通路，出现相对低的血糖，并抵抗高脂诱导的高血糖和糖耐量损伤。同时，Alkbh5-HKO抵抗高脂诱导的代谢相关脂肪性肝病、高脂血症和肝损伤，主要原因是PI3K-AKT-mTORC1-SREBP信号通路、脂质合成相关蛋白（SCD1和FASN）和自由脂肪酸摄取相关蛋白CD36均明显下调。课题组通过对32个可以激活PI3K的受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase, RTKs）进行分析，确定EGFR表达和磷酸化的降低是Alkbh5-HKO导致PI3K-mTORC1信号通路下降的主要原因。在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补EGFR，可以逆转降低的PI3K-mTORC1信号通路，进而逆转缓解的代谢相关脂肪性肝病和血脂表型。分子机制方面，ALKBH5以不依赖去甲基化酶活，而依赖两个loop Q145-G152 and C231-E242特异结合Egfr增强子DNA，促进Egfr转录，调控EGFR-PI3K-mTORC1信号通路和脂代谢稳态。这些数据揭示ALKBH5以两种独立机制调控GCGR和EGFR-mTORC1信号通路，进而整合调控糖脂代谢稳态。

为研究肝脏ALKBH5是否可以作为治疗代谢性疾病药物靶点，课题组使用靶向肝脏Alkbh5 mRNA的AAV-shRNA或GalNAc偶联修饰siRNA，发现它们均能很好地降低肝脏ALKBH5水平，可有效降低糖尿病小鼠（db/db小鼠）的高血糖和高脂血症，还能缓解代谢相关脂肪性肝病。这表明，肝脏ALKBH5可能成为未来治疗代谢性疾病的新药物靶点。

肝脏代谢相关RNA结合蛋白ALKBH5整合调控糖脂代谢稳态的作用机制模式图

陈政研究员为论文通讯作者。哈工大博士研究生丁凯欣、张志鹏和韩正滨副教授为论文并列第一作者。陈政课题组成员石磊、李新志、刘玉桐和李振智参与部分研究工作。研究中的蛋白质谱实验得到赵冲冲、王志强和赵一夔的帮助，蛋白结构分析得到何元政和李明晖研究员的支持。该研究得到广东省科学院微生物研究所谢黎炜研究员、哈尔滨医科大学崔逸峰主治医师、北京大学陈晓伟实验室和复旦大学黄河实验室的大力支持。

该研究获哈工大“双一流”经费等项目资助。

哈工大生命科学中心成立于2016年，采用与国际接轨的管理和运行机制，致力于在生命科学领域开展原创性基础研究，培养拔尖创新人才。多年来，哈工大生命科学中心发扬“甘坐冷板凳”、肯下苦功夫的作风，始终坚持以重大科学问题为导向，在生命科学的基础领域深耕，聚焦免疫学、结构生物学、分子生物学、神经科学及生物技术等核心领域，开展了一系列具有国际影响力的研究工作，取得了丰硕成果。

文字 | 梁英爽 陈政

图片 | 张志鹏

排版丨梁英爽

责任编辑丨阚思邈

审核 | 宋玲 李守斌