合成致死是近些年来逐渐兴起的一类新型靶向治疗方法，针对BRCA突变PARP抑制剂、针对SWI/SNF染色质重塑复合物相关突变的EZH2抑制剂等合成致死机制的药物已经开始用于许多不同的肿瘤之中。
不同于传统的靶向疗法，合成致死类的药物不针对肿瘤独有的驱动突变本身，反而瞄准了驱动突变在促进癌细胞生长之余，给癌细胞带来的独特弱点，让癌细胞防不胜防。
但也正是因为这类药物的靶点都是一些正常的没有突变的基因，它们对正常细胞也会产生一定的影响，甚至诱发另一种癌症。
合成致死的概念
EZH2抑制剂——治愈了罕见肿瘤，但又导致白血病不久前，顶级医学期刊NEJM上发表了一个EZH2抑制剂他泽司他导致T细胞白血病的案例。患者是一位32岁女性，最初患有卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）。这是一种罕见的妇科肿瘤，通常预后很差，中位生存期只有2年。
在多线化疗和免疫治疗失败后，考虑到SCCOHT普遍具有SWI/SNF相关的突变，而EZH2抑制剂可以在SWI/SNF缺陷肿瘤中诱导合成致死，医生给她应用了EZH2抑制剂他泽司他。
起初，他泽司他的疗效十分明显，应用1年后患者肿瘤接近完全消失。但在持续治疗4年后，患者又出现了颈部淋巴结的肿大。活检显示，淋巴结肿大并不是原先的SCCOHT复发，而是新发的急性T细胞白血病（T-ALL）。
这位患者的治疗过程
T-ALL通常会有EZH2的失活突变，但进一步检查发现这位患者的T-ALL并没有这一突变。研究人员因此怀疑，她的T-ALL很可能是他泽司他抑制了EZH2的功能导致的。
后来，这位患者停用他泽司他，开始接受一种试验性的白血病疗法，疗效不错，原先的SCCOHT也没有复发。
PARP抑制剂——应用后髓系白血病风险翻倍他泽司他等EZH2抑制剂目前应用还比较少，但另一类合成致死药物——PARP抑制剂的应用就广多了，尼拉帕利、奥拉帕利等PARP抑制剂已经被广泛用于乳腺癌、卵巢癌等多种癌症的治疗。但是PARP抑制剂也存在增加白血病风险的问题。
2021年法国卡昂大学的一项研究分析了28个PARP抑制剂的临床试验，共涉及5693名PARP抑制剂组患者和3406名对照组患者，数据显示[2]：
PARP组患者有0.73%在随访期间发生骨髓异常增生综合征或急性髓系白血病；对照组患者有0.47%在随访期间发生骨髓异常增生综合征或急性髓系白血病；相比对照组，应用PARP抑制剂让患者发生骨髓异常增生综合征或急性髓系白血病的风险增加了163%；总体来说，骨髓异常增生综合征和急性髓系白血病中位发生在应用PARP抑制剂后17.8个月。报告了结果的104位患者中，有47人因为这些血液肿瘤而死亡。
PARP抑制剂增加骨髓异常增生综合征和急性髓系白血病风险
总 结合成致死类药物的靶点，很多都可能增加癌症发生的风险。像PARP抑制剂，抑制了DNA损伤修复的一条通路，在杀死癌细胞的同时也让正常细胞更容易发生基因突变；而EZH2则是表观遗传修饰的一个关键基因，它的失活或过度激活都有可能导致癌症的发生。
但对癌症患者来说，应用这类药物治疗癌症绝对是利大于弊的，毕竟只有控制住了疾病，实现了长期生存，才需要去考虑二次癌症的问题。而且像PARP抑制剂，应用后的骨髓异常增生综合征和急性髓系白血病风险虽有显著增加，但发生率仍不到1%，绝对风险并不高。
不过随着医学技术的进步，癌症患者的生存期越来越长，抗癌药物导致二次患癌的问题也会越来越重要。特别是那些疗效较好，生存期较长，长期维持治疗的患者，更需要关注药物引发二次癌症的问题。
参考文献：
[1]. Hsu C, Konner J A, Gounder M M. Epigenetic Therapy in a Rare Ovarian Cancer—A Double-Edged Sword[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(8): 770-772.
[2]. Morice P M, Leary A, Dolladille C, et al. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database[J]. The Lancet Haematology, 2021, 8(2): e122-e134.
