胰胆管合流异常致胆胰系统疾病的临床诊疗现状

作者：修憬瀛，张立军

文章来源：中华普通外科杂志, 2024, 39(8)

摘要

胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）是一种先天性疾病，指胆总管与主胰管在胚胎发育过程中较早地在十二指肠壁外汇合，形成一条相对过长的共同通道，从而导致患者在出生后发生胰-胆管反流及一系列病理生理改变。PBM与多种肝胆系统疾病密切相关，却缺乏典型的临床表现，为临床早期诊断带来了一定困难。此外，PBM的整体发病率较低，针对其治疗方式选择仍缺少大型的随机对照试验研究验证。本文就PBM的诊断原则及外科治疗方式现状进行综述。

胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）是一种先天性疾病，指胆总管与主胰管过早地在十二指肠壁外汇合，形成一条长度异常的“共同通道”，使十二指肠乳头Oddi括约肌的作用不能作用于整个合流部，从而导致胆汁、胰液的混合或逆流［ 1 , 2 , 3 ］。大量研究表明，PBM与多种肝胆外科疾病的发生密切相关［ 4 , 5 ］。由于PBM缺乏特征性的临床表现，且发病率较低，临床中对于PBM的诊断和治疗常出现延误诊治或治疗过度等情况。因此，提高对PBM的认知、早期诊断和选择恰当的治疗方式非常重要。

一、PBM的分型

胰胆管异常合流的概念最初由日本学者Kozumi提出，目前，可依据形态学分为先天性胆管扩张（也称为先天性胆总管囊肿）和不伴有胆管扩张的PBM ［ 6 , 7 , 8 ］。依据胆汁及胰液的反流方向，PBM可分为以下3型：Ⅰ型（C-P型，又称胆管型），即胆总管汇入胰管，其汇合角度为96.5°±11.2°，一般无胆总管下端狭窄及黄疸；Ⅱ型（P-C型，又称胰管型），即胰管汇入胆总管，汇合角度为38.8°±13.6°，多合并胆总管下端狭窄，临床症状明显，常合并胆结石、梗阻性黄疸；Ⅲ型（又称复杂型），同时合并有复杂的胆胰管汇合系统，一般不伴胆道扩张，具有较高的胆囊癌发病率。在此基础上，Todani等［ 9 ］对先天性胆管扩张进行了更详细的分型，包括Ⅰ~Ⅴ型：Ⅰ型为胆总管扩张，又分为Ⅰa型（胆总管囊状扩张）、Ⅰb型（节段性胆总管囊性扩张）、Ⅰc型（胆总管梭形扩张）；Ⅱ型为胆总管憩室样扩张；Ⅲ型为胆总管十二指肠壁内段扩张，又称胆总管末端囊肿；Ⅳ型为肝内或肝外胆管多发扩张；Ⅴ型为胆内胆管单发或多发性囊状扩张，又称为Caroli病。

临床资料及前期的研究表明，PBM多见于女性，可发生于任何年龄，总体而言该疾病存在两个发病高峰年龄：儿童和青年［ 10 ］。既往认为，PBM是一种亚洲人群多见的疾病［ 11 ］。近年来，随着各种诊断技术的提高，PBM在西方国家的检出率也逐渐升高，据报道，PBM在西方胆囊癌患者中的发生率约为8%，且在确诊胆囊癌前通常未确诊其罹患PBM ［ 12 ］。

二、PBM的诊断

PBM缺乏特征性的临床表现，其中腹痛、黄疸、腹部包块等常见于先天性胆总管囊肿患者［ 13 ］。症状明显者，经CT、MRI等影像学检查即可确诊。而不伴胆道扩张的PBM患者多隐匿发病，常无明显症状，目前的临床现状是：在患者成年后，因其合并胆石症、胆管炎、胰腺炎甚至晚期胆道肿瘤等才被发现［ 4 ］。

影像学检查能够明确PBM的解剖异常从而明确诊断。目前常用的检查方法包括超声、超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）、CT、胰胆管核磁水成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP），内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）等。其中超声、MRCP、ERCP较为常用。

1. 超声：超声是一种便捷、无创、经济的初筛和首选检查手段，阳性发现包括：胆管扩张和胆囊壁弥漫增厚；对于不伴有胆管扩张的PBM这种弥漫性胆囊壁增厚具有较高的特异性（100%）和敏感性（77.4%）［ 14 , 15 ］。EUS兼具超声和内镜的优点，在PBM患者中，增厚的胆囊壁在EUS下表现为上皮增生和浆膜下纤维化的双层增厚或三层结构（中间为肥厚肌层表现的低回声层）［ 16 ］。EUS对PBM的检出率可达88%~100% ［ 17 , 18 , 19 ］，并对先天性胆管扩张拥有更高的检出率。

2. MRCP：MRCP作为一种无创、低风险的胰胆管显影技术，能够在不受血流动力学影响的情况下清楚显影胰胆交界处；与CT相比，MRCP能够更好地显示PBM中未扩张的胰管。MRCP对PBM的检测率可达82%~100% ［ 20 ］。近年来，经计算矫正后的三维MRCP以其具有的高分辨率、多重非正交投影等优点逐渐广泛地应用于胆胰系统疾病，优于二维MRCP的图像质量，能够获得远多于二维MRCP的解剖信息［ 21 , 22 , 23 ］，并拥有高于二维MRCP（93.8%比75.0%）的诊断准确率，特别是对于胆管扩张和共同通路过长的显示较好，但是对于不伴胆管扩张的PBM检出率低于50%，往往需要进一步补充ERCP检查。

3. ERCP：ERCP能够清晰地展示胆胰汇合部位的结构，一直被认为是PBM诊断的金标准。在ERCP中观察到不受Oddi括约肌控制的胆管-胰管相连即可诊断PBM ［ 24 ］，其敏感性可达到90%~100% ［ 25 ］；同时ERCP还可以抽取胆管内胆汁化验淀粉酶浓度，这对于没有明确影像解剖异常的隐匿性PBM具有较好的参考意义。然而，ERCP作为一种侵入性手段，特别是在儿童中，易发生胰腺炎，甚至有文献报道高达13.5% ［ 26 ］。因此，对ERCP的选择需要临床医师进行更谨慎的评估。

4. 实验室检查：胰液可经PBM所形成的共同通道反流至胆管，导致胆汁中淀粉酶水平升高，为PBM的特征性表现［ 2 ］。此外，胰酶反流所致胆管炎可能通过胆管-静脉回流而引起高淀粉酶血症，对PBM的诊断也有提示作用［ 13 ， 27 , 28 ］。至于胆汁中淀粉酶浓度升高到何种程度可以诊断PBM则存在一定争议。既往认为，PBM患者的胆汁淀粉酶水平常高于10，000 IU/L可有一定诊断价值［ 1 ］。近年来不少研究表明，一些PBM患者可能表现为胆汁淀粉酶水平正常［ 29 ］；特别是胆囊胆汁中淀粉酶的获取相对于非手术患者较困难，其临床意义尚不确定，曾有人常规检测腹腔镜胆囊切除后胆囊胆汁淀粉酶发现很多没有明显PBM的患者仍有升高。针对PBM解剖改变与胆汁中淀粉酶浓度对应关系以及随后发生的病理生理改变需要更深入的研究，特别是PBM导致临床后果的机制是胰液反流还是基因改变的系统性问题尚无相关报道。

三、PBM的病理生理学及其与胆胰系统疾病的关系

1. 胆道系统肿瘤：Kimura等［ 30 ］报道，胆囊癌患者中约16.7%伴有PBM，而这一比例在其他肝胆胰疾病患者中仅为2.8%；PBM患者发生胆囊癌的年龄较原发胆囊癌患者年轻约10岁；即使是年轻人（年龄<20岁），也有较高的胆囊癌风险。目前认为，PBM患者发生胆道系统肿瘤的原因主要与以下几点有关：在PBM患者中，Oddi括约肌不能控制整个共同通道，胆管胰管之间存在的压力差使胰液反流入胆总管，长期的胰液反流使胆管上皮发生增生或肠上皮化生，继而发生癌变［ 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ］。尤其在没有胆总管扩张的PBM患者中，胆囊作为胆汁的贮存器官同时变成了胰液淤滞的场所，胆囊癌的发生率明显增高［ 36 , 37 , 38 ］。

胆管癌发病率在PBM患者中较胆囊癌略低。据报道，胆胰管的汇合形态在PBM与非PBM患者中均与胆管癌风险增加相关［ 36 ， 38 ］，提示其与胰液进入胆总管后对胆管上皮细胞的刺激作用密切相关［ 39 ］。通常情况下，胆管癌通常好发于老年人，而少见于年轻人。然而，在PBM患者中，由于这种先天性解剖异常造成的刺激比其他环境刺激开始得早［ 40 , 41 ］，因此，PBM与胆管癌的早期发病密切相关；而随着年龄的增长，PBM患者的发病率则呈逐渐降低的趋势。据报道，约38.9%的年轻胆管癌患者存在PBM ［ 42 ］。

2. 胆结石：随着对PBM致病机制研究的深入，临床资料证实PBM合并胆管结石的发病率较正常人群明显增高。在PBM状态下，胰液中的胰脂酶被胆汁激活，降解三油酸甘油酯形成甘油和硬脂酸，进一步与钙结合成硬脂酸钙、柠檬酸钙结石。另外，胰蛋白酶原和胰石蛋白进入胆管系统后由溶解状态转变呈不溶状态析出，形成蛋白栓子，继而作为胆结石的核心而发挥作用［ 43 ］。

3. 胆管自发穿孔：主要发生于儿童，可能与胰液反流后胆管内压力升高以及C型PBM患者中蛋白栓形成有关。尽管自发性胆管穿孔少见，然而特发性胆道穿孔患儿合并PBM的比例较高［ 27 ， 44 , 45 ］。目前认为，胰液向胆道逆流使胆道内压升高造成胆道壁炎症性损伤及先天胆道壁薄弱均可能导致胆总管穿孔风险增高。Zhu等［ 46 ］发现C型PBM患者中蛋白栓及胆道穿孔的发生率均高于其他类型，且不同类型PBM患者的胆汁淀粉酶水平无明显差异，提示蛋白栓可能与胆道穿孔相关，而非胰液反流本身所导致的胆道刺激。

4. 胰腺疾病：据报道，PBM患者急性胰腺炎的发病率为7.3% ［ 47 ］ ~43.7% ［ 48 ］，其发生被认为与蛋白栓阻塞共同通道或远端胆管有关。虽然Sato等［ 49 ］报道1例PBM及其相关胆囊癌患者伴发导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）患者术后病理提示胰管及胆囊黏膜中均可见MUC6（+）幽门腺化生，提示该例IPMN可能与胆囊癌存在共同的表型起源。然而，目前尚无大量病例支持PBM与胰腺肿瘤的相关性。

5. 隐匿性胰胆反流：PBM所致胰胆管反流引起的胆胰系统疾病已有较广泛、深入的研究。临床实践中，仍存在部分无PBM异常却因其他结构性异常（如Oddi括约肌松弛等）所致隐匿性胰胆管反流导致胆管炎症［ 50 ］。Kataoka等［ 51 ］报道1例Oddi括约肌松弛患者，表现为间断右上腹痛，行MRCP、EUS及术中胆道镜证实无PBM，行腹腔镜下胆囊切除术+肝外胆管切除术，术后病理提示胆管壁纤维增厚及慢性胆囊炎等PBM典型表现。

四、PBM外科治疗方式的演变、现状

外科手术是PBM患者的首选治疗，其治疗目的主要包括改善症状、预防肿瘤两方面。针对有明显症状的先天性胆管扩张，既往曾使用胆管囊肿-十二指肠吻合术，研究证实未切除的囊肿仍有较高的癌变风险，该术式现已被淘汰［ 52 ］。胆囊癌和胆管癌在先天性胆管扩张患者中的发病率为62.3%和32.1%，目前主张行胆囊切除术、预防性胆总管囊肿切除术（推荐等级：1级，证据级别：C级）［ 53 ］及肝管-空肠Roux-en-Y吻合术［ 10 ， 54 ］。特别是近年来高清腹腔镜和机器人的广泛使用，微创手术下的放大作用使得吻合效果和术后恢复得到了更好的保证［ 55 , 56 , 57 ］。曾有术者报道为减少囊肿切除后因正常胆管口径较小而产生胆肠吻合口狭窄的风险而保留部分囊壁［ 58 ］，近年来随着对残留囊壁癌变风险的顾虑和精准吻合技术的提高，目前仍主张将囊壁进行完整切除后再行胆肠吻合［ 59 ］。

近年来，吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）也逐渐应用于小儿腹腔镜胆囊切除术［ 60 ］，其与血清蛋白结合时能够产生荧光，减少了常规放射线下碘造影剂造影所带来的辐射风险［ 61 ］，并能够在术中帮助检测肝脏以及胆管在肝内外或胰腺侧的病变位置，以帮助完整切除下端残留的囊壁。对于较为特殊的Todani Ⅱ型患者，其癌变发生率较低，目前常规使用憩室切除术［ 53 ］；对于Todani Ⅴ型，即肝内胆管扩张的患者，若为局部胆管扩张，则主张进行部分肝切除术，而肝内胆管弥漫扩张者则建议严密随访，必要时考虑肝移植治疗［ 1 ， 56 ］。

对于不伴胆管扩张的PBM患者，胆囊癌与胆管癌的发病率为88.1%和7.3% ［ 13 ］，目前主张行预防性胆囊切除术［ 53 ］。尽管不伴胆管扩张的PBM患者的胆道系统恶性肿瘤发病率高于先天性胆管扩张者，对其进行预防性胆管切除术仍有争议［ 62 ］。部分学者认为，胆管切除术及胆肠吻合术后也存在不同程度的消化液反流，其所造成的手术远期并发症可降低患者的生活质量。因此，对于无症状者是否需要手术以及术后患者临床获益的程度仍需要更多循证医学证据支持。目前多数学者认为，不伴胆管扩张的PBM患者在无明显临床症状时，先不行胆管切除术，而是进行严密随访［ 33 ， 53 ， 63 ］。

五、问题与展望

PBM作为先天性解剖学异常是胆胰汇合部胆流动力学紊乱的重要原因之一，目前仍存在早期发现和早期恰当治疗的临床问题，相关问题的解决需要开展以下研究：（1）进一步改善Oddi括约肌处测压技术，以了解PBM时胆胰汇合部的压力改变及其各型与胰液胆汁反流的关系；特别是需要动态观察胆胰反流状态，目前仍缺乏合适的方法。（2）利用现代分子生物学领域的技术，对PBM各分型患者的胆管、胰管黏膜病理学改变、胆汁和胰液进行大样本的分子生物学（P53基因、K-ras基因等）检查与资料分析，确定其致病生物学理论基础和更高层次地开展预防、筛查和早期确诊。（3）对已经进行手术治疗的患者进行长期追踪随访，建立注册系统长期随访患者的预后（尤其是发生恶性肿瘤者），从而制定高级别循证医学证据指导更合理的干预时机和方式。

总之，PBM的临床表现并不典型，通常以胰胆管疾病为首诊原因。PBM是胆管炎、胰腺炎、胆管癌等多种胆胰系统疾病的危险因素。早期诊断PBM有助于改善疾病预后，因此，临床医师应及时识别肝外胆管扩张、胆囊壁增厚等可疑PBM表现，并进行进一步的影像学检查以明确。目前普遍认为ERCP为PBM诊断的金标准，但由于其有创性，在临床中不作为首选。MRCP常常为PBM患者的首选诊断方法。一旦确诊PBM，则建议行预防性手术。此外，即使在预防性手术后数年，剩余胆管仍具有癌变的风险，因此应对患者进行长期的观察、随访。

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