前言
糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。
本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病、肝纤维化、肝衰竭相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：南京市第二医院叶伟教授，中山大学附属第三医院谢婵教授，福建医科大学附属第一医院潘金水教授。
点评专家
叶伟教授 南京市第二医院
南京市第二医院肝硬化治疗中心主任，主任医师，硕士生导师。江苏省中西医结合学会感染病专业委员会常务副主任委员，江苏省医学会感染病学分会副主任委员，中国研究型医院学会肝病专委会常务委员，江苏省医学会肝病学分会委员，江苏省医师协会感染病分会委员。
01
伴或不伴糖尿病的活检证实代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的肝脏硬度进展：一项前瞻性多中心研究
Liver stiffness progression in biopsy-proven metabolic dysfunction-associated steatotic disease among people with diabetes versus people without diabetes：A prospective multicenter study
Huang DQ, Wilson LA, Behling C, et al. Hepatology, 2024. doi：10.1097/HEP.0000000000001015.
在伴有2型糖尿病（T2DM）的经活检证实的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者中，通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量的肝脏硬度（LSM）进展的数据有限。为研究T2DM与非T2DM人群的LSM进展情况，一项大型前瞻性、多中心队列研究分析了一系列的VCTE数据，证明T2DM和HbA1c与LSM进展相关。
该研究纳入1231名成年参与者（62%为女性），均活检证实MASLD，并且至少间隔一年进行了VCTE检查。LSM的进展和缓解均根据Baveno Vll分类来定义，比较基线时T2DM患者（n=680）与无T2DM患者（n=551）之间的差异。平均（±SD）年龄为51.8（±12.0）岁，BMI为34.0（±6.5）kg/m2。第一次和最后一次VCTE测量之间的中位（IQR）时间为4.1（2.5-6.5）年。T2DM患者在4年（12% vs. 10%）、6年（23% vs. 16%）和8年（50% vs. 39%）时有较高的LSM进展（P=0.04）。采用多混杂因素校正的多因素Cox比例风险模型进行分析，T2DM的存在仍然是LSM进展的独立预测因子（aHR 1.35，95%CI：1.01~1.81，P=0.04）。T2DM与LSM缓解无关（P=0.71）。HbA1c与LSM进展（P=0.003）和缓解（P=0.02）显著相关。
点评
LSM的动态变化与肝病的结局密切相关，但LSM进展和缓解的比例在伴或不伴T2DM的MASLD患者中是否有区别仍未可知。该研究在肝活检证实的MASLD患者中动态观察了LSM的变化，比较了伴或不伴有T2DM患者LSM进展和缓解的比例，并分析了T2DM以及平均HbA1c与LSM进展/缓解的相关性。
在1231例入组肝活检证实的MASLD患者中研究发现：①伴有T2DM患者在4年、6年、8年的LSM进展比例均高于不伴有T2DM患者，基线T2DM与LSM进展相关，是LSM进展的独立预测因素；但是，伴有T2DM患者LSM缓解的比例与不伴有T2DM患者类似，基线T2DM与LSM缓解不相关；②患者平均HbA1c与LSM进展相关，是LSM进展的独立预测因素；并且高HbA1c与LSM缓解可能性低相关，是独立预测因素。
研究表明，伴有T2DM的MASLD患者LSM进展更快，并且平均HbA1c与LSM进展和缓解独立相关，提出了控制血糖可能在控制MASLD疾病进展中有重要作用，为MASLD的防治提供了新的证据。
02
糖尿病、药物性肝损伤和脓毒症对MAFLD相关慢加急性肝衰竭预后的影响
Impact of Diabetes, Drug-Induced Liver Injury, and Sepsis on Outcomes in MAFLD-Related Acute-on-Chronic Liver Failure
Kumar A, Arora A, Choudhury A, et al. Am J Gastroenterol, 2024. doi：10.14309/ajg.0000000000002951.
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）及其并发症——与MAFLD相关的慢加急性肝衰竭（MAFLD-ACLF）的患病率正在上升。然而，决定MAFLD-ACLF患者预后的因素仍未得到充分研究。一项研究从AARC登记处招募MAFLD-ACLF患者，当确定慢性肝病（CLD）的病因为MAFLD（或以前的命名如NAFLD、NASH或NASH-肝硬化）时，方可诊断为MAFLD- ACLF。同时存在其他CLD病因（如酒精、HBV、HCV等）的患者被排除。结果表明，近半数MAFLD-ACLF患者在90天内死亡。糖尿病和非病毒性诱因如DILI和败血症可导致不良结局。新的MAFLD-MELD-Na和MAFLD-AARC评分具有较高的MAFLD-ACLF患者90天死亡率预测价值。
数据按70:30的比例随机分为训练集（n=258）和验证集（n=111），主要终点为90天死亡率，仅考虑基线临床、实验室特征和严重程度评分。训练集60%为男性，平均年龄53岁，27%的人患有糖尿病，29%的人患有高血压。主要诱因包括病毒性肝炎（HAV和HEV，32%）、药物性损伤（DILI，29%）和败血症（23%）。入院时MELD-Na和AARC评分分别为32±6分和10.4±1.9分。90天时，51%存活。非病毒性诱因、糖尿病、胆红素、INR和脑病是影响死亡率的独立因素。将糖尿病和诱因加入MELD-Na和AARC评分，形成新的MAFLD-MELD-Na评分（糖尿病+12，非病毒诱因+12）和MAFLD-AARC评分（各+5）。在两组中，新评分的诊断价值都超过了标准分数。
点评
MAFLD相关慢加急性肝衰竭（MAFLD-ACLF）预后差，并且患病率逐渐上升。阐明患者预后相关因素，并基于这些因素将患者分层管理具有重要临床应用价值。该研究利用亚太肝病学会慢加急性肝衰竭研究协作组（AARC）数据库分析了MAFLD-ACLF 90天死亡率及相关因素，并形成新的MAFLD-MELD-Na评分和MAFLD-AARC评分用于预测患者90天死亡率。
研究纳入训练集258名和验证集111名符合条件的MAFLD-ACLF患者，发现：①非病毒性诱因、糖尿病、胆红素、INR和肝性脑病是影响患者90天死亡率的独立因素；②将糖尿病和ACLF发病的诱因加入原有的MELD-Na和AARC评分，形成新的MAFLD-MELD-Na评分和MAFLD-AARC评分均能更好地对MAFLD-ACLF患者进行风险分层及预后评估。
研究有一定的局限性，数据仅包括了亚太区域医疗中心的患者；结果来自回顾性的数据分析，数据缺失的可能性增加，影响了结果准确性。因此，研究构建的两个评分预测模型MAFLD-MELD-Na评分和MAFLD-AARC评分仍需要进一步外部验证。
总之，研究表明糖尿病以及非病毒性诱因是MAFLD-ACLF 90天死亡率的重要独立预测因素，构建的两个评分模型为预测MAFLD-ACLF患者的预后，对患者进行风险分层提供了新思路，有利于对患者及时干预，改善预后。
点评专家
谢婵教授 中山大学附属第三医院
医学博士，博士生导师，中山大学附属第三医院感染科主任医师，美国约翰霍普金斯大学访问学者，广东省杰出医学人才，中山大学分子生物学博士后，羊城/南粤好医生。兼任广东省药学会肝脏病专家委员会（主任委员），亚太医学生物免疫学会肝病分会（常委），中华医学会细菌感染与耐药防治分会（青委），中华医学会感染病学分会（青委），中国医师协会感染科医师协会（青委），广东省医学会感染病学分会（委员），广东省医学会肝病学分会（委员），广东省预防医学会感染病学分会（常委），广东省抗癌协会委员，《中华肝脏病杂志》编委，《国际病毒学杂志》编委。近年来作为负责人承担国家自然科学基金2项及多项省市、校级及院级项目10项以及中山大学青年教师培育项目、中山三院杰出后备人才项目、5010临床研究项目2项，在Advance Science，Clinical Infectious Diseases，Lancet Infect Dis， Theranostics，IJC 等期刊发表SCI论文50余篇，获第一发明人国家专利2项，广东省科技进步一等奖，广东省预防医学会科学技术奖一等奖。《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识》执笔专家。
03
肝脏microRNA转录组揭示miR-182是肥胖症中2型糖尿病和脂肪肝疾病之间的联系
Liver microRNA transcriptome reveals miR-182 as link between type 2 diabetes and fatty liver disease in obesity
Krause C, Britsemmer JH, Bernecker M, et al. Elife, 2024, 12. doi：10.7554/eLife.92075.
在相关研究中，肥胖相关并发症如2型糖尿病（T2DM）和肝脂肪变性等被认为与特定的microRNA相关联。但是，目前在人类肝脏样本中正确绘制T2DM诱导的miRNA全基因组图变化的方法是缺失的，随后对靶基因鉴别和验证的可靠方法也是缺失的。
研究采用年龄和性别都匹配、伴有（n=20）或不伴有T2DM（n=20）的肥胖个体肝组织活检进行mirocRNA的芯片分析。候选microRNA和靶基因在独立的85个人类肝脏样本中得到验证，随后在人肝细胞以及饮食干预和肝脏过表达的小鼠中进行了机制表征。
研究通过肝活检展示了T2DM患者肝细胞microRNA转录组，并使用一种新的种子预测工具更可靠地鉴别了microRNA靶基因，这种工具通过独立的85个人类肝脏样本实验进行了验证。随后的小鼠研究发现了T2DM相关miRNAs的明显特征，其中部分在两个物种间可以通用。人鼠miR-182-5p与葡萄糖体内平衡和肝脂质代谢最相关。它的靶基因LRP6在肥胖以及miR-182-5 p过表达的T2DM患者肝脏和鼠肝脏中均持续低表达。肥胖小鼠的体重减轻可降低肝miR-182-5p，恢复LRP6和其他miR-182-5p靶基因的表达。肥胖状态下，小鼠肝脏中miR-182-5p的过表达仅在7天后就迅速降低了LRP6蛋白水平并增加了甘油三酯和空腹胰岛素含量。
通过绘制肥胖T2DM受试者的肝脏miRNA转录组图，在饮食控制的小鼠中验证了可通用的miRNA，建立了一种新的miRNA预测工具，为这个领域提供了可靠且独有的资源，为未来的研究铺平了道路。作为概念验证，研究揭示了通过 miR-182-5 p可实现LRP6抑制，改善了脂肪生成和损害的葡萄糖体平衡，在T2DM和NAFLD之间提供了一个新的连接机制，并通过体内实验证明miR-182-5 p可以作为治疗肥胖相关肝脂肪变性有前景的药物靶点。
点评
该研究通过肝脏microRNA转录组分析，揭示了miR-182在肥胖相关的T2DM和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）之间的关键联系。研究利用人类肝活检样本和小鼠模型，系统地探索了miR-182-5p在调节葡萄糖代谢和肝脂质蓄积中的作用。研究发现，miR-182-5p在肥胖和T2DM患者中显著上调，尤其是通过抑制其靶基因LRP6，导致肝脏脂肪代谢紊乱及葡萄糖稳态破坏。更为重要的是，减重干预能够逆转这一过程，降低miR-182-5p的表达并恢复LRP6的功能。
这项研究的亮点在于使用了新的种子预测工具，能够更可靠地识别microRNA的靶基因，并在人类和小鼠中验证了miR-182-5p与LRP6的关系。此外，研究首次展示了miR-182-5p在肥胖和T2DM患者中的调控作用，强调了其在葡萄糖代谢和脂质蓄积中的重要性。
尽管研究结果显示miR-182-5p是NAFLD和T2DM之间的潜在联系，并为其作为治疗靶点提供了证据，但研究也指出肝脏组织学上的直接影响仍需通过进一步的前瞻性研究来验证。特别是在使用miRNA为干预靶点方面，未来的研究需更多基于肝活检的临床试验来确认这些发现。总体而言，该研究为理解肥胖、T2DM和NAFLD之间的复杂机制提供了新的视角，并为未来开发基于miRNA的治疗手段奠定了基础。
04
2型糖尿病和MASLD对心血管、肝脏、糖尿病相关和癌症结局的协同影响
The synergistic impact of type 2 diabetes and MASLD on cardiovascular, liver, diabetes-related and cancer outcomes
Riley DR, Hydes T, Hernadez G, et al. Liver Int, 2024. doi：10.1111/liv.16016.
为研究代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2DM）共病对患者预后的影响，研究使用全球联合研究网络TriNetX（n=1.14亿），使用时间-事件分析进行了两项回顾性队列研究。结果表明，在MASLD患者中，T2DM显著增加了心血管、恶性肿瘤和肝脏相关结局的风险。虽然MASLD对T2DM患者的影响不如前者剧烈，但仍加剧了死亡、IHD、恶性肿瘤和周围神经病变的风险。
分析1将MASLD合并T2DM与单纯MASLD进行比较；分析2比较T2DM合并MASLD与单独T2DM。使用贪婪最近邻（卡尺.1）倾向得分匹配平衡了各队列（1:1）的重要协因素。主要结局是在5年内的心血管、肝脏、糖尿病相关和癌症事件。分析1（n=95,275）表明，T2D的共病在MASLD诊断后5年内显著增加了缺血性心脏病（IHD）（HR 1.39；95%CI：1.34~1.44）、缺血性卒中（HR 1.45；95%CI：1.35~1.56）、心力衰竭（HR 1.42；95%CI：1.36~1.49）、房颤（HR 1.09；95%CI：1.03~1.16）、肝细胞癌（HR 1.96；95%CI：1.69~2.27）、胰腺癌（HR 1.25；95%CI：1.06~1.48）和肝脏相关并发症的风险。分析2（n=15,208）表明，MASLD的共病在二甲双胍开始使用后5年内显著增加了全因死亡率（HR 1.11；95%CI：1.02~1.22）、IHD（HR 1.181；95%CI：1.08~1.29）、肝细胞癌（HR 50.31；95%CI：6.94~364.72）、胰腺癌（HR 1.78；95%CI：1.12~2.84）、乳腺癌（HR 1.43；95%CI：1.09~1.88）、肾癌（HR 2.01；95%CI：1.24~3.26）和糖尿病神经病变（HR 1.17；95%CI：1.09~1.27）的风险。
点评
这项研究通过大规模的全球联合数据库TriNetX，探讨了MASLD与T2DM共存对心血管、肝脏、糖尿病相关并发症及癌症的协同影响。研究显示，T2DM显著增加了MASLD患者发生缺血性心脏病、心力衰竭、肝细胞癌及其他肝脏并发症的风险。与单纯MASLD相比，T2DM共病明显加剧了这些严重并发症的发生率。
这项研究的亮点在于其规模巨大，纳入了超过百万名患者的数据，通过倾向分数匹配减少了协因素的干扰，使得结果更加可靠。特别值得注意的是，MASLD与T2DM的共同存在不仅加剧了肝脏和心血管结局的风险，还显著提高了特定癌症（如胰腺癌和肾癌）的发生率。此外，该研究强调了MASLD对T2DM患者结局的独特影响，虽然MASLD对T2DM的影响没有T2DM对MASLD的影响那么显著，但仍然增加了全因死亡率和某些癌症的风险。
研究还提出了临床实践中的重要启示：医生在管理MASLD和T2DM患者时应更加注重心血管和肝脏健康的监测，并强调早期干预和严格管理。此外，该研究支持进一步验证MASLD与T2DM之间的双向关系，并指出未来需要更多前瞻性研究来评估MASLD对T2DM患者的长期影响。
总体而言，该研究为理解MASLD与T2DM的复杂交互关系提供了坚实的证据，提示在临床管理中需要更全面的监测和干预策略。
点评专家
潘金水教授 福建医科大学附属第一医院
教授、主任医师、博士生导师，福建医科大学感染与免疫临床学科带头人、肝病研究所副所长，福建医科大学附属第一医院肝内科行政副主任，福建省预防医学会肝脏病预防控制专委会主任委员，主持国家自然科学基金 3 项、主持973子课题 1 项，以通讯作者在Journal of Hepatology、Hepatology、Med等国际期刊发表 SCI 论文30余篇。
05
非酒精性脂肪肝和纤维化对2型糖尿病和慢性肾病患者死亡率和肾脏预后的影响：一项多队列纵向研究
Impact of non-alcoholic fatty liver disease and fibrosis on mortality and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease：A multi-cohort longitudinal study
Zhao L, Zeng Q, Zhou X, et al. Diabetes Obes Metab, 2024. doi：10.1111/dom.15758.
为评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的存在和纤维化风险对2型糖尿病（T2DM）和慢性肾病患者不良结局的影响，一项使用全基因组关联研究统计的双样本孟德尔随机研究探讨了NAFLD与心脑血管事件的潜在因果关系。结果表明，在T2DM和慢性肾病患者中，NAFLD的存在和FIB-4评分升高与死亡风险和ESKD易感性增加有关。此外，NAFLD与心脑血管事件有因果关系。
数据来自两个纵向队列，全国健康与营养调查（NHANES）的1172例患者和来自四川大学华西医院肾活检队列的326例患者。Cox回归估计NAFLD和肝纤维化与不良临床结果的风险比（HR）。在NHANES队列中，NAFLD是各种结局的独立危险因素，包括总死亡率（HR 1.53；95%CI：1.21~1.95）、心脑血管疾病死亡率（HR 1.63，95%CI：1.12~2.37）、心脏病（HR 1.58，95%CI：1.00~2.49）和脑血管疾病（HR 3.95，95%CI：1.48-10.55）。值得注意的是，纤维化-4（FIB-4）评分>2.67的进展期肝纤维化与总死亡率、心脑血管疾病死亡率和心脏病死亡率相关。在肾活检队列中，NAFLD与未来终末期肾病相关（ESKD；HR 2.17，95% CI：1.41~3.34），而FIB-4或NAFLD纤维化评分升高预测了完全调整后未来的ESKD。肝纤维化与肾间质纤维化和肾小管萎缩呈正相关。进一步的孟德尔随机化分析支持NAFLD和心脑血管事件之间的因果关系。
点评
本研究通过两个纵向队列，即NHANES以及四川大学华西医院肾活检队列，在T2DM合并慢性肾病患者中评估了NAFLD对其不良结局的影响。结果发现，NAFLD是各种结局的独立危险因素；进展期肝纤维化（FIB-4评分>2.67）与总死亡率、心脑血管疾病死亡率和心脏病死亡率相关；肾活检队列发现NAFLD与未来ESKD有关，而FIB-4或NAFLD纤维化与ESKD发生率高有关。近年来随着生活水平的提高，代谢综合征越来越常见，代谢综合征各组份共存现象越发普遍，NAFLD患病率显著增加。该研究凸显了对T2DM患者进行NAFLD筛查的必要性，这有利于减少其包括ESKD在内的远期不良结局。该研究对代谢综合征患者的风险评估和临床管理提供了新的思路和方法。
本研究亦有可完善之处。例如，代谢综合征患者常常伴随有高尿酸血症，而高尿酸血症显然与ESKD的发生有关。因此，在考察NAFLD以及肝纤维化对T2DM合并慢性肾病的ESKD发生风险时，宜将高尿酸血症列为混淆因素加以控制。此外，题目可考虑修改为“Impact of non-alcoholic fatty liver disease and fibrosis on mortality and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease related to type 2 diabetes：A multi-cohort longitudinal study”。原题目易引起读者的误会，认为本文的研究对象是T2DM以及慢性肾病两类患者。其实，本文的研究对象是T2DM相关性慢性肾病患者。
06
在新近发病的1型糖尿病和2型糖尿病患者中，坚持DASH饮食可降低内脏和肝脏脂质含量
Adherence to the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet is associated with lower visceral and hepatic lipid content in recent-onset type 1 diabetes and type 2 diabetes
Schaefer E, Lang A, Kupriyanova Y, et al. Diabetes Obes Metab, 2024. doi：10.1111/dom.15772.
为研究饮食方法停止高血压（DASH）评分与糖尿病患者皮下（SAT）和内脏（VAT）脂肪组织体积和肝脏脂质含量（HLC）的关系，并检查DASH饮食的改变是否与这些结局的变化有关，研究纳入335名来自德国糖尿病研究的新发1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）参与者进行横断面分析，并分析111名参与者在5年随访期间的变化。结果表明，DASH饮食的转变与有利的VAT和HLC变化有关，部分可以通过人体测量值和脂肪组织胰岛素抵抗指数（Adipo-IR）的变化来解释。
研究采用不同糖尿病类型的多因素线性回归模型研究DASH评分与VAT、SAT和HLC的关系及其变化。通过中介分析确定潜在因子变化介导的比例。较高的基线DASH评分与较低的HLC相关，特别是在T2DM患者中（每5分：-1.5% [-2.7%；-0.3%]）。在5年的时间里，T2DM患者的DASH评分每增加5分，VAT就会降低（-514 [-800；-228] cm3）。类似的，也观察到了T1DM患者VAT的变化（-403 [-861；55] cm3）和T2DM患者HLC的变化（-1.3% [-2.8%；0.3%），但并不精确。体重指数和腰围的变化解释了两组中DASH和VAT变化之间8%-48%的关联。在T2DM患者中，Adipo-IR的变化解释了DASH和HLC变化之间47%的关联。
点评
本研究纳入335名T1DM和T2DM参与者进行横断面分析，调查DASH饮食评分与糖尿病患者皮下（SAT）和内脏（VAT）脂肪组织体积以及肝脏脂质含量（HLC）的关系。结果发现，在T2DM参与者中，较高的基线DASH评分与较低的HLC、VAT有关。这种改变可能与脂肪组织胰岛素抵抗指数（Adipo-IR）改善有关。T1D参与者亦有类似但较不显著的关联性。结果提示，DASH可减少糖尿病患者SAT、VAT，从而改善Adipo-IR，而这与NAFLD的发病密切相关。该研究凸显了对T1DM、T2DM患者进行健康教育、饮食指导的重要性，有利于减少这类人群发生NAFLD的可能性。
本研究结果的解释亦有值得注意之处。例如，DASH评分作为一种回顾性问卷调查，其精确度如何？能否进行精确度的评估或者校正？此外，本研究的时间跨度较长，长达5年。仅有一次基线时DASH评分是否足够？参与者坚持DASH的频率如何？5年随访期间是否依然坚持DASH？如果能每年进行一次DASH评分将有利于提高本研究结果的稳健性。
*主编：李婕、祁小龙
*执行编辑：靳睿 芮法娟 付丽云
