抗疟化合物 MED6 - 189 对耐药疟原虫有效，在体内有功效且无明显不良活性，作用于寄生虫顶质体，独特的作用方式及高效力使其成为抗疟药物的优秀补充。
疟疾是个让人头疼的疾病，主要是耐药性问题，现有药物都有耐药，需要研究新药物，这篇文章报道了抗疟化合物MED6-189的发现。MED6-189是异氰萜天然产物花蕊酚家族（kalihinol family of isocyanoterpene ）的类似物，对现有药物敏感和耐药的恶性疟原虫菌株均有效，阻断无性复制和有性分化（asexual replication and sexual differentiation）。
使用人源化疟疾小鼠模型（humanized mouse model of malaria）进行的体内研究证实，该化合物在动物体内具有很强的功效，没有明显的溶血活性或毒性。互补的化学、分子和基因组学分析表明，MED6-189靶向寄生虫顶质体（ parasite apicoplast），并通过抑制脂质生物发生和细胞运输（lipid biogenesis and cellular trafficking）发挥作用。遗传分析显示，编码寄生虫分泌机制成分的PfSec13的突变降低了对药物的敏感性。MED6-189的高效力、优异的治疗效果和独特的作用方式使其成为抗疟疾药物的优秀补充。
作为人类历史上最大的杀手之一，疟疾造成的死亡不计其数。如今，尽管包括中国在内的一些国家已达到本土疟疾“清零”，但在全世界范围内，疟疾传播仍在许多国家发生。根据世界卫生组织的统计，2022年全球有近61万人死于疟疾。
导致人类感染疟疾的寄生虫有多种，其中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）最为致命，在非洲大陆上也最为流行。不仅如此，这种寄生虫在过去几十年里对所有抗疟疾药物都产生了耐药性。以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）是世卫组织认可的现有最佳治疗方法，但近年来恶性疟原虫对该疗法也开始出现耐药性，正在成为疟疾防控的重要威胁。
为了消除疟疾，阻止疾病传播，科学家们正在开发新的抗疟疾疗法。今日，顶尖学术期刊《科学》报告了一项令人振奋的新进展，来自美国加州大学河滨分校、加州大学欧文分校和耶鲁大学医学院的科研人员合作设计出了一种抗疟疾的新药。在体外实验和人源化小鼠模型中，这种名为MED6-189的化合物能够有效对抗药物敏感且耐药的恶性疟原虫，并消除感染，为抗击疟疾提供了富有希望的新武器。
抗疟新药分子MED6-189是由化学家合成的一种化合物，但与经典抗疟药物青蒿素及其衍生物一样“师法自然”，它衍生于海洋海绵中分离出的一类天然产物异氰基萜烯（isocyanoterpene，ICT）。以往的研究发现，这类天然产物有强大的抗菌、抗真菌和抗疟疾活性，尤其是其中kalihinol家族的分子对药物敏感性和耐药性恶性疟原虫均有活性。但这类天然产物的大规模生产非常复杂，也很难通过化学生物学工具揭示其作用机制。因此，研究人员用化学方法合成了结构更简单的一系列衍生物，其中包括MED6-189。
▲MED6-189（右）的化学结构，它是天然产物异氰基萜烯kalihinol家族（左）的一种类似物（图片来源：参考资料[1]）
通过多组学和遗传学分析，研究人员确认了MED6-189的作用机制，发现它可以对恶性疟原虫实现“双重打击”：一方面，能靶向疟原虫细胞中的一种细胞器“顶质体”（apicoplast），将其破坏；另一方面，还能干扰囊泡运输途径。这种独特的双重作用模式既可以减慢寄生虫的生长并将其杀死，还可以很好地防止病原体产生耐药性。
研究团队给感染恶性疟原虫的小鼠注射了MED6-189，发现它能清除小鼠体内的寄生虫，而且没有明显的溶血活性或毒性。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
除了对抗恶性疟原虫引起的疟疾外，研究人员还发现MED6-189对其他人畜共患病疟原虫也有很强的抑制作用，如感染猴子的诺氏疟原虫（P. knowlesi），可以在猴子体内清除受感染的红细胞。“这些结果突显了MED6-189作为泛抗疟先导药物的潜力。”论文指出。
研究团队表示，他们计划继续优化MED6-189，并利用系统生物学方法进一步确认改良化合物的作用机制。我们也期待新的抗疟药物早日问世，帮助人类最终战胜疟原虫。
参考资料：
[1] Z. Chahine et al., (2024) A kalihinol analog disrupts apicoplast function and vesicular trafficking in P. falciparum malaria. Science Doi: 10.1126/science.adm7966
[3] 疟疾 Retrieved Sep. 27, 2024 from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria
[2] Scientists design new drug to fight malaria. Retrieved Sep. 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1058340
