《科学》:吗啡镇痛的靶神经元,终于找到了!

翱皓皓 2024-09-03 17:26:40

*仅供医学专业人士阅读参考

都知道吗啡镇痛。

但是伴生的成瘾、呼吸抑制以及因过量导致的死亡问题,更是让吗啡“臭名远扬”。

因此,深扒吗啡镇痛的神经基础就变得十分重要。

在近日的《科学》杂志上,来自卡罗林斯卡医学院的研究团队揭示了吗啡缓解疼痛的靶神经元。

他们发现,吗啡会激活大脑延髓头端腹内侧区(RVM)的特定神经元。这组特定的“吗啡神经元”控制并调节疼痛信号,对吗啡的镇痛效用起到决定性效果,抑制神经元活性可以消除吗啡给药的所有镇痛作用。

在本次实验中,小鼠被放置在带有金属网格的玻璃杯中,用Von Frey细丝刺激小鼠后足,不断增加足底压力直至小鼠出现爪子缩回行为,以此确定机械疼痛的阈值。

RVM位于延髓的腹内侧部位,在疼痛传导中起着重要作用,是身体控制疼痛的下行调节系统的主要输出节点。研究人员标记了在吗啡作用下活动变化的神经元,并通过化学遗传学手段激活或抑制这些标记神经元。

自然状态(NS)、吗啡处理(M)和热刺激(H)条件下小鼠激活神经元定量分析

结果显示,当激活标记神经元时,小鼠的疼痛阈值显著提高,疼痛反应减弱,与吗啡产生的镇痛效用相似;相反,抑制这些神经元时,小鼠表现出高于对照组的疼痛反应,甚至可以完全消除吗啡的镇痛效果。

接下来,为了确定标记神经元的特征,研究人员对它们进行了单核RNA测序,确认了4种谷氨酸能、3种5-羟色胺能和12种γ-氨基丁酸能神经元。发生吗啡响应之后,特定的抑制性(γ-氨基丁酸能)和兴奋性(谷氨酸能)神经元活性也会发生相应变化。

吗啡镇痛性RVM神经元分子特征

兴奋性RVM神经元投射到脊髓,并调节传入的感觉系统,从而调节疼痛感觉。研究人员发现,这些兴奋性神经元都富含脑源性神经营养因子(BDNF)。

进一步实验发现,富含BDNF的RVM神经元正是痛觉信息传递的关键,激活RVMBDNF神经元可以提高疼痛阈值,而抑制RVMBDNF神经元或者BDNF受体TrkB,会导致吗啡对机械疼痛的镇痛效果完全消失。

抑制BDNF活性阻断吗啡镇痛效果

接下来,为了构建完整的痛觉通路,研究人员探讨了RVM投射至脊髓的特定神经元。通过比较野生型小鼠与激活RVMBDNF神经元的小鼠基因表达,发现了与镇痛相关的脊髓神经元类型。

实验显示,RVMBDNF神经元通过突触直接激活表达Gal神经肽的SCGal神经元。与之前发现的神经元一样,SCGal神经元在吗啡的机械镇痛效果中发挥重要作用,抑制SCGal神经元也会消除吗啡的镇痛效果。

RVMBDNF神经元激活脊髓SCGal神经元

总的来说,研究发现了一个小型神经元群在吗啡的镇痛效果中关键作用,激活或者抑制神经元可以在没有药物的情况下产生或抑制镇痛效果;从分子层面来说,RVMBDNF神经元通过激活脊髓中的SCGal神经元来产生镇痛效果。

阿片类药物的受体广泛分布于中枢和外周神经系统以及肠道中,理解镇痛效用相应的神经回路,可能有助于减少副作用,同时也有助于提高镇痛效果。研究提供了针对特定神经回路实现缓解疼痛的可能性,为疼痛管理和慢性疼痛治疗靶点提供了新线索。

参考文献:

Fatt M P, Zhang M D, Kupari J, et al. Morphine-responsive neurons that regulate mechanical antinociception[J]. Science, 2024, 385(6712): eado6593.

De Preter C C, Heinricher M M. Opioid circuit opens path to pain relief[J]. Science, 2024, 385(6712): 932-933.

本文作者丨王雪宁

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