在马凡氏综合征患者的多种肌肉骨骼表现中，脊柱畸形会引起疼痛和呼吸障碍，对患者的日常活动造成很大阻碍。通过基因解码阐明了马凡氏综合征患者发生严重脊柱侧弯的遗传风险因素。

佳学基因马凡氏综合征基因检测回顾性评估了 278 名具有致病性或可能致病性的FBN1变异的患者。患者分为患有（n=57）或不患有（n=221）严重脊柱侧弯的患者。严重脊柱侧弯定义为 (1) 50 岁前接受手术的患者或 (2) 50 岁前 Cobb 角超过 50° 的患者。根据变异的位置和预测的氨基酸改变，将变异分为蛋白质截断变异 (PTV)，其中包括产生过早终止密码子和框架内外显子跳跃的变异，或非 PTV，并检查了FBN1基因型对严重脊柱侧弯发展的影响。还基因解码了FBN1变异的位置对严重脊柱侧弯发展的影响。

单变量和多变量分析显示，女性、FBN1的 PTV和新生儿区域（外显子 25-33）的变异都是发展为严重脊柱侧弯的独立重要预测因素。此外，这些因素被确定为现有脊柱侧弯进展为严重状态的预测因素。

佳学基因马凡氏综合征基因检测阐明了马凡氏综合征患者发展为严重脊柱侧弯的遗传风险因素。携带致病性FBN1变异且存在这些遗传风险因素的患者应密切监测脊柱侧弯的进展情况。

儿科、基因型、肌肉骨骼疾病、骨科

马凡氏综合征 (OMIM：#154700) 于 1896 年由 Antoine Bernard Marfan 首次描述，是一种常染色体显性遗传性结缔组织疾病。马凡氏综合征有几种临床表现，包括主动脉根部扩张、晶状体异位和特征性骨骼特征。在马凡氏综合征患者的几种肌肉骨骼表现中，脊柱畸形会引起疼痛和限制性通气障碍，并严重妨碍患者的日常活动。由于马凡氏综合征患者在开胸术后和/或复发性气胸后心肺功能进一步受损的风险很高，因此必须防止脊柱畸形进展和呼吸功能进一步恶化。此外，由于心血管疾病的医疗和外科治疗水平提高，这些患者的预期寿命在过去几十年里有所提高；因此，适当控制脊柱畸形变得越来越重要。从卫生经济学角度来看，据报道马凡氏综合征是接受脊柱畸形矫正的综合征性脊柱侧弯患者中最常见的诊断。最近，佳学基因马凡氏综合征基因检测报道女性和腕部征阳性是马凡氏综合征患者脊柱侧弯进展的预测因素；然而，预测脊柱畸形的进展具有挑战性，这导致马凡氏综合征患者的脊柱畸形管理不善。

符合 Ghent 标准的马凡氏综合征患者中，高达 97% 的人患有FBN1基因致病变异（OMIM：#134797），该基因包含 66 个外显子，编码细胞外基质微纤维的主要成分，即原纤维蛋白-1。FBN1基因中已发现 3000 多种致病变异，其中大部分是家族中独有的。马凡氏综合征中FBN1变异的渗透率通常很高，但从这些变异中预测表型一直是一项艰巨的任务。迄今为止，已有多项基因解码证明了马凡氏综合征的基因型-表型相关性。据报道， FBN1外显子 25-33 的致病变异与新生儿马凡氏综合征有关，该综合征的特征是儿童早期出现严重肺气肿以及二尖瓣和/或三尖瓣功能不全。有报道称，异位晶状体与影响或产生半胱氨酸残基的FBN1变异之间存在很强的相关性。关于主动脉表现，最近的一些基因解码表明，具有单倍体不足 (HI) 型FBN1变异（例如可能导致无义介导的 mRNA 衰变 (NMD) 的无义变异和失格变异）的患者的主动脉表型比具有错义变异的患者更严重。然而，很少有报道基因解码肌肉骨骼表现和FBN1变异类型之间的基因型-表型相关性。最近，Arnaud等人报道，FBN1中的过早终止密码子 (PTC) 变异与 Cobb 角≥20° 的脊柱侧弯发病率有关。De Maio等人还发现FBN1终止密码子变异与 Cobb 角 ≥20° 或胸腰椎后凸的脊柱侧弯之间存在关联。但尚未有基因解码调查致病性FBN1变异类型对脊柱侧弯发展为需要手术的严重状态的实际影响。当脊柱侧弯发展为严重的脊柱弯曲时，会导致患者的生活质量下降，从而导致呼吸功能恶化和/或腰痛。因此，针对严重进行性脊柱畸形患者的分析对于获取临床有用信息至关重要。本基因解码旨在首次证明致病性FBN1变异类型与严重脊柱侧弯发展之间的相关性，以确定马凡氏综合征患者脊柱畸形进展的遗传风险因素。

数据是从佳学基因马凡氏综合征基因检测基因解码所马凡氏综合征中心的前瞻性队列中回顾性获取的，共 175 个月，从 2006 年 9 月到 2021 年 3 月。佳学基因马凡氏综合征基因检测招募了通过基因分析检测到致病或可能致病的FBN1变异的连续患者。根据FBN1特定变异分类指南，将变异归类为致病或可能致病，该指南通过调整美国医学遗传学和基因组学学院-分子病理学协会分类指南的 28 项一般标准中的 15 项而得出，以更好地适应 FBN1 基因和马凡氏综合征的具体特征。使用FBN1基因的桑格测序或基于下一代测序 (NGS) 的基因测试来鉴定致病的FBN1变异。 基于 NGS 的基因测试包括利用日本儿科罕见和未确诊疾病倡议基因解码进行的外显子组测序，以及在 Kazusa DNA 基因解码所（日本千叶县）进行的基于杂交捕获的主动脉病基因组检测。本基因解码还包括七名患有或疑似患有FBN1基因 CNV 的患者。 基因测试的细节之前已有描述。FBN1使用的参考序列是 RefSeq NM_000138.4。已从患者或未成年患者的监护人处获得书面知情同意。

根据致病变异的位置和预测的氨基酸改变，将致病变异分为两大类：蛋白质截短变异 (PTV) 或非 PTV。PTV 被定义为预测会引入过早终止密码子或破坏剪接位点的单核苷酸变异、预测会破坏转录本阅读框架的小插入或缺失，以及如前所述的去除完整蛋白质编码序列的较大缺失。因此，除了产生 PTC 的变异之外，预测会诱导由剪接供体位点（例如内含子 +1G 或 +2T）或剪接受体位点（例如内含子 −1G 或 −2A）破坏引起的框内外显子跳跃 (IFES) 的变异也包括在 PTV 中。通过 CNV 分析检测到的框外和框内外显子跳跃变异也被归类为 PTV。非 PTV 包括错义变异和小框内插入或删除变异，预计会产生显性负效应。

严重脊柱侧弯患者被分为“严重”组，其定义为 (1) 50 岁之前接受初次脊柱侧弯手术的患者或 (2) 50 岁之前 Cobb 角超过 50° 的患者。采用这一定义是因为，由于生物力学原因，超过 50° 的主要弯曲即使在骨骼成熟后仍会进展，因此这类患者通常需要进行预防性手术以防止弯曲发展到严重程度。“对照”组的患者定义为在 15 岁或以上时拍摄的最后一次 X 光片中 Cobb 角为 50° 或更小的患者。为了消除生长潜力对脊柱侧弯进展的影响，最后一次随访 X 光片拍摄于 15 岁之前的患者被排除在对照组之外。对于所有未接受脊柱畸形手术的患者，在最终随访时拍摄站立位后前位和侧位全脊柱X光片并测量Cobb角。对于部分接受手术的患者，由于无法获得术前X光片，因此术前Cobb角未知。