撰文：海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
间充质干细胞是免疫环境的“调和剂”，具有双向免疫调节作用，由于局部微环境的不同，可以表现出截然相反的免疫调节能力，当机体炎症反应加强时，它会抑制免疫反应; 当炎症反应减弱时，它又会促进免疫反应。近年来，基于独特的免疫调节作用，间充质干细胞被广泛应用到了多种疾病的治疗研究当中。但在实际临床应用中，间充质干细胞免疫调节作用的发挥受到多种因素的影响，因此具有差异性。研究证实， 间充质干细胞的免疫调节特性随细胞来源和细胞质量的差异以及供体年龄、性别的不同而发生变化。本文通过文献汇总，梳理间充质干细胞的免疫调节特性，帮助大家更加深入的了解间充质干细胞这一免疫“调和剂”。
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）是一类具有多向分化潜能的成体干细胞，它们不仅能够分化成多种细胞类型，还具有强大的免疫调节功能。这种免疫调节作用使得MSCs在临床治疗中展现出巨大的潜力，特别是在自身免疫性疾病、移植排斥反应和组织损伤修复等领域。
日前，《干细胞转化医学》杂志发文重点提到[11]，间充质干细胞的免疫调节具有临床益处，可在免疫/炎症疾病如严重肺损伤、细菌和病毒感染相关的急性呼吸窘迫综合征中进行应用。
间充质干细胞是免疫环境的“调和剂”，具有双向免疫调节作用，由于局部微环境的不同，可以表现出截然相反的免疫调节能力，当机体炎症反应加强时，它会抑制免疫反应; 当炎症反应减弱时，它又会促进免疫反应。
MSCs 通过直接的物理接触，以及最为重要的旁分泌作用产生多种生长因子、黏附分子、趋化因子等募集、动员或抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞直至整个免疫系统。通过调控免疫系统的反应，MSCs可以帮助恢复机体的免疫平衡，减少过度或异常的免疫反应，从而减轻疾病症状，促进组织修复[1]。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41423-023-01022-z
尽管MSCs具有广泛的免疫调节能力，但这些能力的发挥并非一成不变，而是受到多种因素的影响，尤其是细胞来源和细胞质量。2019年，一项发表在《Springer Nature》上的文献通过使用从骨髓（BM-MSCs）和脂肪组织（AD-MSCs）扩增的原代间充质干细胞（MSCs），详细研究了间充质干细胞的免疫调节特性随细胞来源和细胞性质体现的差异性。实验最终证明，间充质干细胞的免疫调节特性随细胞来源和细胞质量等因素的不同而不同[2]。
间充质干细胞来源不同，免疫调节功能也不同
MSCs可以从多个组织中分离出来，包括骨髓、脂肪、脐带和胎盘等，而不同来源的MSCs在免疫调节特性上存在差异，有多项研究聚焦于不同来源的间充质干细胞免疫调节作用的比较。
有研究认为，胎盘来源间充质干细胞、骨髓来源间充质干细胞（BM-MSCs）和脂肪来源间充质干细胞（AD-MSCs）均具有免疫调节作用，但胎盘来源间充质干细胞可能优于其他间充质干细胞[3]。
图片引用自文献3
例如，国内曾有学者证实了在MSC对活化后T细胞的凋亡影响方面，BM-MSCs能够抑制活化T细胞的凋亡,而AD-MSCs没有这种作用[4]。
脐带来源的MSCs拥有较高的增殖能力和较低的免疫原性。已有多项研究证实人源脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）对淋巴细胞增殖和对不同淋巴细胞亚群增殖能力，及对相关细胞因子分泌存在显著影响[5]。
此外，还有多项研究聚焦于比较不同来源MSC对T细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等生命周期的影响。
间充质干细胞质量不同，免疫调节功能也不同
MSCs的质量直接影响其免疫调节效果。细胞质量受多种因素影响，包括细胞的纯度、活性和功能状态。
例如，经过多次传代的MSCs可能会失去部分免疫调节能力，因为长期的体外培养可能导致细胞老化和功能退化。研究证明，长期培养对间充质干细胞免疫表型的影响较小，但间充质干细胞对同种异体T细胞增殖、活化抗原表达（CD69和CD25）和细胞因子产生（IFN-γ、TNF-α、IL-10）的免疫抑制作用在植物血凝素（PHA）刺激后显著受损[6]。
图片引用自文献6
此外，存储和运输条件也可能影响MSCs的质量，不当的处理可能导致细胞损伤，进而影响其免疫调节效果。
因此，在GMP 条件下生产间充质干细胞产品，确保最终的间充质干细胞制剂质量达到临床级别，这对间充质干细胞免疫调节特性的发挥十分重要。
供体年龄不同，间充质干细胞的免疫调节能力也不同
人体MSCs的免疫调节能力随年龄增长而变化。年轻的MSCs通常表现出更强的免疫抑制作用，这可能是因为它们具有更高的增殖能力和更强的抗炎特性。随着年龄的增长，MSCs的数量和功能均会下降，导致其免疫调节效果减弱。
有研究者针对3组不同年龄层（儿童组、成年组和>50 岁组）供体来源的人脂肪间充质干细胞探究其生物特性。结果证实，AD-MSCs 的免疫调节能力随年龄增长而下降[7]。
图片引用自文献7
性别不同，间充质干细胞的免疫调节特性也不同
性别差异可能会影响MSCs的表面抗原表达、增殖、分化、免疫抑制和免疫调节功能。不同性别来源的MSCs在表面抗原、增殖速度、分化潜力以及对免疫细胞的调节作用上可能存在差异。这些差异可能会影响MSCs在疾病治疗中的效果和安全性。
在MSCs最重要的免疫抑制功能方面，Wn等发现MSCs的免疫抑制是性别依赖性，通过研究不同性别来源的脂肪MSCs，发现女性脂肪MSCs比男性表现出更强的T细胞抑制作用[8]。
通过qPCR对不同性别来源的MSCs中炎症调节因子、 转化生长因子和促血管生成因子的基因表达水平进行分析,发现与女性胎儿hUC-MSCs相比,男性胎儿hUC-MSCs中的VEGF-A、TGF-B、IL-17A和IL-10相关基因表达显著上调，IL-6、IL-8和TNF-a的表达水平显著下调。数据表明，男性来源的MSCs具有更强的促进血管形成、伤口愈合和组织修复的能力[9]。
研究证明，IDO1可能是介导BM-MSCs表现高效免疫抑制特性的关键。在对T细胞增殖影响的研究中发现，与男性供体的BM-MSCs相比，女性供体的BM-MSCs表达更多IDO1。因此，对T细胞增殖的抑制作用往往更加显著[10]。
小结
综上所述，间充质干细胞的免疫调节作用并非一成不变，而是受到细胞来源和细胞质量等多重因素的影响。了解这些因素如何影响MSCs的免疫调节特性，对于优化其在临床治疗中的应用具有重要意义。
近年来发现 间充质干细胞具有的免疫抑制作用使其无论作为干细胞进行组织修复, 还是单独作为免疫抑制剂治疗 GVHD 等免疫相关疾病都具有良好的应用前景。
未来的研究应进一步探索如何通过控制这些因素来最大化MSCs的治疗效果，从而为更多患者带来福音。
1. Shou, Peishun & Huang, Yin & Su, Juanjuan & Chen, Qing & Li, Wenzhao & Tian, XinLi & Xu, GuangWu & Ren, Guangwen & Shi, Yufang. (2009). 间充质干细胞免疫抑制机制及在疾病中的应用. 中国细胞生物学学报. 31. 15-20.
2. El-Sayed, M., El-Feky, M.A., El-Amir, M.I. et al. Immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells: Cell origin and cell quality variations. Mol Biol Rep 46, 1157–1165 (2019). https://doi.org/10.1007/s11033-018-04582-w
3. Lee JM, Jung J, Lee HJ, Jeong SJ, Cho KJ, Hwang SG, Kim GJ. Comparison of immunomodulatory effects of placenta mesenchymal stem cells with bone marrow and adipose mesenchymal stem cells. Int Immunopharmacol. 2012 Jun;13(2):219-24. doi: 10.1016/j.intimp.2012.03.024. Epub 2012 Apr 6. PMID: 22487126.
4. 孙昭,韩钦,赵春华. 骨髓和脂肪来源的间充质干细胞免疫调节作用的比较[J]. 基础医学与临床,2012,32(2):128-132.
5. 杨莹,李政楠,王秀娟,李伟,牟春琳,金星,徐永胜.脐带来源间充质干细胞的免疫抑制功能研究[J].药物评价研究,2020,43(12):2385-2389
6. Li XY, Ding J, Zheng ZH, Li XY, Wu ZB, Zhu P. Long-term culture in vitro impairs the immunosuppressive activity of mesenchymal stem cells on T cells. Mol Med Rep. 2012 Nov;6(5):1183-9. doi: 10.3892/mmr.2012.1039. Epub 2012 Aug 17. PMID: 22923041.
7. 杜鹏,王峰,陈晓波,等. 年龄对人脂肪来源间充质干细胞生物学特性的影响[J]. 天津医药,2022,50(9):912-916. DOI:10.11958/20220808.
8. Ralf Hass,Cornelia Kasper,Stefanie BöhmRoland Jacobs.Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC[J].Cell Communication & Signaling.2011,9(1).12.DOI:10.1186/1478-811X-9-12 .
9. Balzano, Francesca,Bellu, Emanuela,Basoli, Valentina,等.Lessons from human umbilical cord: gender differences in stem cells from Wharton's jelly[J].European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology: An International Journal.2019.234143-148.DOI:10.1016/j.ejogrb.2018.12.028 .
10. 孙旭燕,张学娟,赵江宁,等. 性别差异对间充质干细胞生物学特性的影响[J]. 中华细胞与干细胞杂志（电子版）,2021,11(5):317-320. DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2021.05.010.
11. B. Linju Yen ,Men‐Luh Yen,Li‐Tzu Wang,et.al. Current status of mesenchymal stem cell therapy for immune/inflammatory lung disorders: Gleaning insights for possible use in COVID‐19. Stem cells translational medicine. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0186
