撰文：山东大学 Dr.ZHAO
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
最新的研究显示，在六项临床试验中，31名卵巢癌患者接受了NK细胞的过继转移治疗。大多数患者在治疗后病情稳定，且副作用较轻。这为NK细胞治疗卵巢早衰提供了初步的成功案例，展示了NK细胞治疗的潜力和多样性。
在抗癌的战场上，我们的免疫系统是最强大的盟友之一。今天，我们来看看自然杀伤细胞（NK细胞）作为免疫战士是如何成为治疗卵巢癌的新希望的。
卵巢癌因其早期症状不明显，常常被称为“沉默的杀手”。许多患者在确诊时已经处于疾病晚期，五年生存率仅为29%。传统的治疗手段包括手术和化疗，但多数患者会在三年内复发。NK细胞是免疫系统中的“特种部队”，它们对肿瘤细胞的识别不是抗原依赖性的，无需预先致敏就能直接杀死肿瘤细胞。
近年来，科学家们发现NK细胞在治疗某些癌症方面显示出巨大潜力。《Gynecologic Oncology》杂志上一篇题为“Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer” 研究了卵巢癌对NK细胞功能的影响、当前治疗对NK细胞生物学的影响，以及NK细胞治疗对卵巢癌的疗效证据[1]。
最新的研究显示，在六项临床试验中，31名卵巢癌患者接受了NK细胞的过继转移治疗。大多数患者在治疗后病情稳定，且副作用较轻。这为NK细胞治疗提供了初步的成功案例，展示了NK细胞治疗的潜力和多样性。
NK细胞通过以下几种机制发挥杀伤作用：
（1） 释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒；
（2） 通过NK细胞上的TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）和Fas配体诱导肿瘤细胞凋亡；
（3）产生促炎细胞因子如干扰素γ（IFN-γ）等促进先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。
静脉灌注：NK细胞治疗卵巢癌的常用方式
临床试验一：这项研究包括14名卵巢癌患者[2]，他们先接受了化疗（环磷酰胺和氟达拉滨）的预处理，然后接受异体NK细胞和IL-2的静脉内灌注。尽管没有观察到NK细胞在体内的持续扩增，但治疗后三个月的CT扫描显示，4名患者实现了部分缓解，8名患者病情稳定。
临床试验二：这项研究涉及两名卵巢癌患者[3]，他们接受了来自健康捐赠者的外周血单核细胞来源的NK细胞治疗。其中一名患者在接受单次NK细胞灌注后达到了病情稳定，而另一名患者在接受三次每周灌注后病情有所进展。
图片来自文献[4]
临床试验三：这项临床描述了第一例接受NK细胞作为初级治疗的卵巢癌患者[4]。这位60岁的患者接受了体外扩增、高度活化的异体NK细胞治疗，治疗过程中未出现副作用，并且病情有了显著改善，CA125水平显著下降，所有腹水消失，CT扫描显示肿瘤体积减少。
临床试验四：一项针对200名癌症患者（包括40名卵巢癌患者）的研究[5]，正在探讨自体体外扩增NK细胞治疗的效果。治疗将与化疗和靶向疗法结合使用，并计划每三周重复静脉内灌注。
腹腔内灌注：未来治疗的新方向
与传统的静脉注射相比，腹腔内灌注NK细胞可能更直接地作用于卵巢癌所在的腹腔，提高治疗效果。目前，一些临床试验正在探索这种方法的有效性。
临床试验五：目前正在进行的试验，研究了在铂类耐药的卵巢癌患者中，腹腔内灌注FATE-NK100（体外扩增的终端分化适应性NK细胞）的可行性[6]。初步结果显示，在接受重复NK细胞灌注的患者中，病情稳定并有肿瘤缩小的迹象。
临床试验六：这是一项新开展的试验，研究了在复发性卵巢癌患者中，腹腔内单次灌注高度活化NK细胞的安全性和可行性[7]，这些NK细胞是从脐带血CD34+造血干细胞和祖细胞体外生成的。
免疫细胞治疗卵巢癌的未来发展思考
在针对卵巢癌治疗的一系列临床试验中，科学家们通过将具有杀死肿瘤细胞能力的NK细胞过继转移至患者体内，观察到大多数患者实现了病情稳定，且治疗的副作用较轻。尽管NK细胞在体内的扩增和持久性仍需进一步提高，但初步结果显示了NK细胞治疗的潜力。特别是，通过腹腔内灌注NK细胞的新兴方法，有望更直接地作用于肿瘤所在区域，提高治疗效果。目前，这些试验正在积极探索NK细胞治疗与其他治疗方法的结合使用，以期为卵巢癌患者带来更有效的新治疗选择。
目前有几项临床前研究描述了最大限度地发挥NK细胞过继转移效果的方法，大致可分为5种策略：1）基因修饰，2）与更有效的细胞因子组合，3）嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞的构建，4）与检查点抑制剂联合使用或5）与靶向治疗联合使用。
在目前的临床试验中，正在研究的是同种异体NK细胞过继转移的腹膜输注（IP）方法。腹腔输注可能使NK细胞疗法在卵巢癌治疗中更有价值。同时这些临床试验也突显了未来研究需要解决的挑战，例如提高NK细胞在体内的扩增和持久性，以及如何最好地将NK细胞治疗与其他治疗方法结合。
这些临床试验为NK细胞在卵巢癌治疗中的应用提供了初步证据，并为未来的研究和治疗策略指明了方向。关于NK细胞过继转移的临床试验大门已经开启，并且目前正在研究最大化NK细胞过继转移的效果。随着研究的深入，我们期待NK细胞治疗能够为卵巢癌患者带来更有效、更安全的治疗方案。
1. Hoogstad-van Evert, Janneke S et al. “Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer.” Gynecologic oncology vol. 157,3 (2020): 810-816.
2. Geller, Melissa A et al. “A phase II study of allogeneic natural killer cell therapy to treat patients with recurrent ovarian and breast cancer.” Cytotherapy vol. 13,1 (2011): 98-107.
3. Yang, Yaewon et al. “Phase I Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapy in Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors.” Cancer immunology research vol. 4,3 (2016): 215-24.
4. Xie, Silun et al. “Allogenic natural killer cell immunotherapy of sizeable ovarian cancer: A case report.” Molecular and clinical oncology vol. 6,6 (2017): 903-906.
5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03634501
6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03213964
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03539406
