“有机反应，好比是合成化学家和药物化学家‘百宝箱’里的一件工具，我们希望该反应可作为一种强有力的手段，在今后的天然产物合成和药物研发中发挥作用。同时，也希望电化学还原策略能激发更多有机化学家、对有机电化学还原反应的探索，从而进一步推动有机电化学反应的发展。”对于自己团队不久前发表的Nature论文，2019年麻省理工科技评论“35岁以下科技创新35人”（TR35）中国榜单上榜者、康奈尔大学化学系教授林松这样评价。
图|林松（来源：林松）
2月21日，其担任通讯作者的论文以《电化学驱动的卤代烃交叉亲电偶联反应》（ElectrochemicallyDrivenCross-ElectrophileCouplingofAlkylHalides）为题发表在Nature，该团队的张文博士担任论文一作。
图|相关论文（来源：Nature）
研究中，他实现了电化学驱动烷基卤化物的交叉耦合和克级放大，借此一种可用于卤代烷交叉偶联（cross-electrophilecoupling，XEC）的新电化学方案，并且在简单、无过渡金属条件即可实现，最终实现了3~5克产物的合成。
实现烷基卤化物的高效、高选择性反应
该工作要解决的痛点在于：从简单的有机合成砌块、到复杂的天然产物、以及药物和高分子材料等，作为接两个碳原子的共价键——碳碳键，它构成了有机分子的基本骨架。因此，如何高效构筑碳碳键，一直是有机合成领域的热点问题之一。
在经典的钯催化偶联反应中，比如Suzuki、Negishi和Stille偶联反应等，为以Csp2-Csp2键为基础的平面分子的构筑提供了高效可靠的途径。
在这类反应中，钯原子好比“媒人”，能吸引到碳原子，并拉进碳原子之间的距离，这时碳原子们很容易结合也就是偶联。这类反应对碳原子活跃程度要求较低，副产物也比较少，因此更精确和高效。
但是，这在一定程度上也会导致在药物研发的某一阶段内，过度地集中平面结构的分子。为了拓展药物分子的化学空间，药物化学家逐渐将目光由平面分子、转向具有复杂三维立体结构的分子。
最近药物化学的研究表明，通过增加候选药物分子的饱和度，即饱和（sp3杂化）碳原子的比例，可以改变候选药物分子的物理性质，比如溶解性和熔点等，此外还可改变分子与蛋白受体之间的相互作用，从而提高临床药物筛选的成功率。
（来源：Nature）
鉴于此，借助高效、高选择性地构建Csp3-Csp3键的手段，去提高分子中饱和碳原子比例的策略，受到有机化学家的广泛关注。但是，在过渡金属催化的偶联反应中，烷基钯等烷基过渡金属物种很容易发生β-H消除反应，这让经典钯催化偶联反应在构建Csp3-Csp3键上存在一定局限性。
此外，在经典过渡金属催化的交叉偶联反应中，通常需要预先从有机卤化物中制备有机金属试剂，比如有机硼、有机锌和有机锡试剂等。为了克服预先制备有机金属试剂以及部分有机金属试剂对水氧敏感、不稳定和难以制备的缺陷，近十年来，过渡金属催化有机亲电试剂的交叉偶联反应引起了人们的广泛关注。
交叉偶联反应的主要难点，在于如何实现不同亲电试剂的高选择性交叉偶联。对于不同杂化的有机卤化物，可以利用过渡金属催化剂对它们反应活性的差异，去实现它们的高选择性的交叉偶联反应，以用于构筑Csp2-Csp3键。
相比之下，相同杂化的有机卤化交叉偶联反应更具挑战性。近年来，美国威斯康星大学麦迪逊分校教授丹尼尔·J·威克斯（DanielJ.Weix）团队，利用双金属催化的策略，成功实现了不同芳基卤化物的交叉偶联反应，高效、高选择性地实现了Csp2-Csp2键的构筑。
尽管烷基卤化物是一类可大量商品化获得、并且易于制备的有机原料。但在林松开展本次研究之初，并没有人利用烷基卤化物的交叉偶联反应，实现高效构建Csp3-Csp3键。
林松表示：“虽然上海大学理学院教授龚和贵、以及美国普林斯顿大学教授大卫·麦克米兰（DavidMacMillan），基于镍催化或光氧化还原-镍共催化的策略，分别对烷基卤化物分子间的交叉偶联反应进行了开拓性的探索，但是受限于镍催化剂对于不同取代烷基卤化物相似的反应活性，在这些反应中为了提高交叉偶联反应产物的收率，通常需要一类烷基卤化物大大过量，并且在这些反应中不可避免的会产生烷基卤化物自偶联、脱卤还原和脱卤化氢等副产物。”
此外，由于容易发生副反应，三级烷基卤化物很少被用于烷基卤化物之间的交叉偶联反应中。因此，亟待新策略新模式用于烷基卤化物的活化，以实现烷基卤化物的高效高选择性的交叉偶联反应。
电化学：“一朝成名天下知”
从1847年电解脱羧反应的发现到最近十年来，作为一种可控的活化有机分子技术，电化学在有机化学领域并未引起广泛关注。
但是，由于光催化氧化还原反应和自由基化学发展的推动，有机电化学作为一种绿色、可持续、且能以可控方式产生有机活性中间体的技术，在有机化学领域逐渐形成一股研究热潮。
自2016年林松建组以来，利用电化学技术将简单易得的有机原料、转化为高附加值的医药中间体，一直是该团队的重要研究方向之一。基于电催化氧化的策略，其实现了烯烃的多样性双官能团转化和不对称控制。
相比有机电化学氧化反应的高速发展，在本次工作伊始，林松并未过于重视有机电化学还原反应。直到最近，他开始将一部分研究重心转向有机电化学还原反应，利用对于惰性Si-Cl键电化学还原的策略，实现了烯烃分子间的双硅化反应。
烷基卤化物作为一种重要且易得的有机合成原料，虽然早期对于它们的电化学分析研究报道很多。然而，电还原烷基卤化在有机合成中的应用和反应类型仍然非常有限。
在2020年，林松凭借电化学可把烷基溴化物、选择性还原成烷基自由基的策略，利用烷基溴化物与不同亲电试剂还原电势上的差异，结合电化学-化学-电化学-化学机理，实现了烯烃分子间高区域和化学选择性的多种碳官能化反应。
同时他也注意到，在经典双分子亲核取代（SN2）反应中，利用有机金属试剂例如烷基铜和格氏试剂、与烷基卤化物的SN2反应，即可高效构筑Csp3-Csp3键。
受此启发该团队开始设想：既然不同取代的烷基卤化物还原电势、和发生SN2反应的能力存在一定差异，并且通常多取代的烷基卤化物更容易被还原，而少取代的烷基卤化物更容易发生SN2反应，那么能否利用烷基卤化物这些反应性质上的差异，借助电化学选择性地将一种烷基卤化物还原碳负离子中间体，随后其与另一种烷基卤化物选择性地发生SN2反应，最终实现电化学驱动的烷基卤化的交叉偶联反应（e-XEC）？
（来源：Nature）
这一设想既大胆、又先进，与先前镍催化烷基卤化物的交叉偶联反应在机理上有着本质区别，由于这一反应过程并未涉及烷基过渡金属中间体，因此利用该方法可以避免由烷基过渡金属引发的一些副产物的发生。
此外，在医药生产中如果涉及过渡金属催化的反应，通常需要额外步骤来降低产物中残留的过渡金属的浓度，而上述策略无需使用过渡金属催化剂，因此可以避免过渡金属残留的问题。
为实现高效高选择性的e-XEC反应，林松把烷基卤化物单电子还原产生的烷基自由基，以高效、快速的方式还原成碳负离子，以避免烷基自由基的扩散引发烷基自由基自偶联、以及溶剂氢原子转移和自由基歧化等副反应的发生。
但是，通过对烷基卤化物的循环伏安法（cyclicvoltammetry，CV）和离散傅里叶变换计算表明，烷基自由基比烷基卤化物更难还原。这意味着，简单三级烷基溴化物与一级烷基溴化物的e-XEC反应，虽然可以得到交叉偶联的产物，但是在体系中可以检测到烷基自由基自偶联、还原和消除的副产物。
那怎么办？这时，林松决定在其中一种烷基卤化物上引入活化基团，一来可增加两种烷基卤化物还原电势上的差异、以提高还原的选择性，二来可降低相应烷基自由基的还原电势，加速自由基的还原、避免副反应的发生，同时活化基团也可在一定程度上稳定还原产生的碳负离子。
此外，活化官能团的引入也可增加反应底物的官能团多样性，相应的官能团还可进行多种化学转化，合成出更具有价值的复杂分子。
随后，循环伏安法实验和离散傅里叶变换计算证实了这一想法，当在烷基卤化物中引入活化基团比如频哪醇硼酸酯（Bpin）、硅基（SiR3）、芳基、烯基和炔基时，相应的烷基卤化物的还原电势都有不同程度的降低。
基于此，利用电化学还原的策略，该团队实现了α-卤代硼酸酯、α-卤代硅烷、苄氯、烯丙基氯和炔丙基氯与烷基溴化物的交叉偶联反应。
林松还指出，发生SN2反应的亲电试剂并不局限于烷基溴化物，氯代硅烷、氯代锗烷和CO等同样能和烷基卤化物发生e-XEC反应。为了说明这些反应的选择性，他又跟踪了α-卤代硼酸酯与烷基溴化物的偶联反应进程，结果发现三级α-溴代硼酸酯与烷基溴化物的偶联反应具有优秀的化学选择性，反应过程中仅能观察到少量由烷基卤化物衍生的副产物，即便将烷基溴化物的用量降至1当量，反应仍具有优秀的选择性。
“相比之前报道的镍催化的交叉偶联反应，我们反应的化学选择性有所提高。值得一提的是，我们的底物用之前报道的镍催化的交叉偶联反应条件并不能得到目标产物。后续的自由基钟实验，碳负离子实验证实了此次提出ECEC反应机理的可靠性。最后，通过与加州理工学院教授金佰利A.希（KimberlyA.See）的合作，我们解决了反应电极钝化的问题，成功将反应拓展至克级规模，使得该反应可用于实验室小规模的合成利用。”林松表示。
论文审稿也非常顺利。在第一轮中，对于在如此简单的电还原条件下，就能实现如此多不同类型的烷基卤化物的交叉偶联反应，两位审稿人均表示高度赞扬。
论文发在Nature却仅耗时一年半
研究全程耗时一年半左右，如此高效离不开团队的积极交流合作。当该团队发现了相关反应后，立即意识到该工作可能会对有机化学领域产生重要影响。
为提升工作质量，并让该反应在业界具备更好的潜在应用前。林松第一时间和默克公司的朋友进行交流，后者对该工作提出了许多宝贵建议，还向该团队提供了许多结构多样性的底物分子，这大大加快了本次工作的底物拓展进程。
在研究后期，电极钝化导致很难对该反应进行放大。针对此，林松通过与加州理工学院金伯利·希（KimberlySee）实验室合作，借助多种电化学分析手段、对镁电极钝化的原因进行分析，最终通过引入混合溶剂乙二醇二甲醚，终于缓解了镁电极的钝化，实现了这一反应的克级规模放大。
通过本次工作，林松也认识到利用电化学还原的策略，确实可实现不同烷基卤化物的高效高选择性的交叉偶联反应。但是，新问题、新挑战随之而来。
第一，由于是通过在底物中引入活化基团的策略、来解决烷基自由基还原成碳负离子的难题，这导致一方底物受限于活性烷基卤化物。因此，如何利用电化学实现两种非活性烷基卤化物的交叉偶联，仍然眼下需要解决的问题。
第二，利用这一方法可以实现Csp3-Csp3键的构建，但也会产生手性碳原子，所以如何实现不对称的e-XEC反应，则是他们需要解决的另一问题。
第三，虽然利用本次方法可以进行3~5克产物的合成，但是为了方便更大规模的合成利用，林松希望可将这一工作发展为由牺牲阳极变成牺牲还原剂的反应。
第四，在有机试剂中亲电试剂的类型有很多，例如醛、酮、亚胺等。能否将这一电还原的策略，运用在其它不同类型的亲电试剂交叉偶联反应中，也是该团队今后需要解答的问题。
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参考：
