陈友谅在池州失败,非常愤怒，又发水路大军十倍于吴,决计越过池州东下，先取太平,然后约张士诚夹攻应天府。遂于1365年五月下旬,举大军顺流东下,直趋太平(今涂县)而攻之。吴军守将花云率部三千结阵迎战,元帅朱文逊力战而死。陈友谅围攻城三日,不能拔城，由是引巨船乘涨潮时靠近城墙西南角，船尾高与城齐,士卒攀附城墙而入。此时城中缺粮,吴军士兵疲惫,不能战。闰五月初一日,城遂陷,花云及院判王县,知府许瑷,皆不屈而死。

陈友谅越过池州深入疾攻太平,实大出吴方意料之外,故太平守城数日即告乏粮。及闻听陈友谅要乘胜进攻应天,上下遂为之震动。于是诸将议论纷纭,有主降者,有主弃城保据钟山者,有主决一死战,战不胜再走者,唯独刘基直着眼不说话。吴公朱元璋于是召刘基入内宅问话,刘基认为陈友谅夺取太平已开始骄傲，且又深入敌后,若埋伏奇兵则可胜之,吴军以逸待劳,占具地利。朱元璋本就打算守城,于是意志更加坚决。

诸将又有议先收复太平者,又有请吴公亲自带兵前去迎击者。朱元璋认为太平城壕堑深城墙坚固,且敌军居上游,水师是我方十倍,猝难收复。如果出师迎击敌军于境外,敌方以一部分兵力牵制我,我欲战,敌不与我交锋,而以水师顺流而下攻取应天,半日可达。若我方步骑回军救援,百里趋战,兵法所忌,皆非良策。于是决计守城,诱敌深入,以奇计破之。李善长以为本就担忧敌寇前来,现在为何反要诱其而至？朱元璋说:迟则恐陈友谅与张士诚合谋,为害更大,到时将如何应对?如今之计先破陈友谅此贼,则东边的张士诚就吓破胆了。于是下令给胡大海,命他自婺衢西攻信州(今江西上饶),以牵制张士诚。

又密召指挥康茂才(与陈友谅有旧交),让他作书信给陈友谅约定投降当内应,并假报吴军虚实,使陈友谅误以为真，分兵为三路,以弱其兵势。康茂才家有个老人,当年曾在陈友谅手下办事,遂使其持书信乘小舟至陈友谅军中。陈友谅得书,大喜,问:“康公今何在?”答曰:“守江东桥。”问桥何如,答曰“木桥。”于是酒食款待后遣还,并嘱咐道:回去告诉康公,我至,则呼“老康”做为接头暗号。朱元璋还收到间谍自陈友谅军传回的情报,说陈友谅最近在派人查探新河口路的情况。于是朱元璋开始作应敌部署:

(一)命李善长连夜撤秦准河入口处之江东木桥并换成铁索石桥拦截;命张德胜连夜跨新河口修筑虎口城墙以加强防守。

(二)命冯国胜、常遇春率帐前五翼军三万人,埋伏于石灰山侧(即幕府山)

(三)命徐达等陈兵南门外,以杨璟驻兵大胜港(在南京西南三十里)守御。

(四)以张德胜、朱虎率水师出龙江关(在挹江门外)外。

(五)朱元璋亲统大军屯于卢龙山(即狮子山,在城西北)命令掌旗者偃黄色旗帜于山之左,偃红色旗帜于山之右,并令道:敌至则举红旗，若举黄旗则伏兵齐起,各部遂严阵以待。

闰五月十日,陈友谅舟师进泊大胜港,吴军大将杨璟整兵抵御,港口狭窄,仅能容三只船进入,陈友谅因舟船不能并进,急忙引船出大江直趋江东桥,等来到这里才发现桥为石甃,而非木桥,甚感惊异,连呼“老康”，却无应者,乃知中计,即忙与其弟陈友仁率舟千余只趋龙江。先派遣万人登陆建立防护栅,此时天气酷暑欲雨,众将欲战,朱元璋先止住,等下雨时出击。须臾,大雨如注,朱元璋命举红旗,又命诸军乘雨拔除陈军护栅。陈友谅麾军来争,双方刚接战，雨就停了。

朱元璋乃命击鼓举黄旗,鼓声大震,冯国胜、常遇春伏兵齐起,徐达兵亦至,张德胜、朱虎之水师战船亦赶来,内外合击,陈友谅军大溃登舟。此时正值潮退,其大舟搁浅不能动,杀死溺死者甚众,生擒者又七千余人,夺得巨舰百余艘,战船数百。敌将张志雄、梁铉、喻兴、刘世衍等皆降,陈友谅乘别舟遁逃而去。朱元璋遂命徐达、冯国胜、张德胜、廖永忠等追击陈友谅,张德胜率船追击友谅。

至慈湖,纵火焚其战船,至采石陈友谅复整军迎战,张德胜战死,冯国胜等以五翼军赶来攻陷敌阵,又大败陈友谅，陈友谅逃回江州。徐达乘胜攻打太平,守军因陈友谅已败走而无斗志,遂克复之。信州方面,胡大海亦于当月二十三日,攻克信州。这一战,由于朱元璋速战速胜,故张士诚在连败之余,迟迟不敢举兵相应。