前言
一年一度的全球泌尿外科界盛会——美国泌尿外科协会（AUA）年会于今日在美国圣安东尼奥盛大召开，作为世界上最大、最具影响力的泌尿外科学术会议，本届AUA年会持续至5月6日，将汇聚世界各地泌尿领域的开拓性研究、新指南及泌尿医学最新进展。本届会议中，多项泌尿肿瘤领域国产新药纷纷揭晓其最新研发成果，医脉通精选4项重点研究汇总如下，以飨读者！
TRUCE04研究：RC48治疗高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）的Ⅱ期临床试验[1]
研究背景：
RC48是一种靶向Her2蛋白的新型抗体药物偶联物，已显示其在晚期尿路上皮癌中具有良好疗效，但其疗效和安全性在早期尿路上皮癌中尚未得到充分探索。为了解决这一问题，研究团队进行了这项Ⅱ期临床试验。
研究方法:
这项前瞻性研究纳入24例Her2过表达（IHC 2+或3+）的无法接受根治性肿瘤切除或耐受手术的HR-NMIBC患者。这些患者每三周接受一次RC48（120 mg）单药治疗或RC48（120 mg）+替雷利珠单抗（200 mg）联合方案治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性或研究终止。通过膀胱镜检查、随机活检、尿细胞学检查和放射影像学检查评估RC48的疗效。完全缓解（CR）定义为所有评估结果均为阴性，表明无疾病存在。疾病稳定（SD）定义为至少有一次阳性评估结果，且肿瘤最大尺寸增加不超过20%，同时排除任何肌层浸润性膀胱癌的证据。
研究结果：
所有24例患者都完成了疗效和安全性评估，其中8例（33.3%）接受RC48单药治疗，16例（66.7%）接受RC48联合替雷利珠单抗治疗。患者中位年龄为69岁（范围：58-81）。治疗结束后，16例患者达到CR（66.7%，95%CI：44.7%-84.4%），8例患者达到SD（33.3%，95%CI：15.6%-55.3%）。在15例Her2 IHC 3+患者中，有11例达到PR（73.3%，95% CI：44.9%-92.2%）在9例Her2 IHC 2+患者中，有5例达到PR（55.6%，95% CI：21.2%-86.3%）。安全性结果中，有1例患者因非治疗相关性原因去世。最常见的1/2级治疗相关不良事件（TRAEs）为瘙痒（58.3%）、皮疹（41.7%）、脱发（37.5%）和疲劳（37.5%）。4例患者（16.7%）报告了3/4级TRAEs，包括疲劳、瘙痒、白细胞减少和中性粒细胞减少。未报告5级TRAEs。
研究结论：
本研究结果表明，RC48单药和RC48联合替雷利珠单抗在治疗NMIBC方面具有良好的疗效。客观缓解率（ORR）高，且具有可耐受和可管理的TRAEs。综上，RC48单药和RC48联合替雷利珠单抗可能是治疗NMIBC的有力策略。
新辅助特瑞普利单抗联合化疗治疗局部晚期上尿路尿路上皮癌：Ⅱ期试验的初步研究[2]研究背景：
上尿路尿路上皮癌（UTUC）在初次诊断时通常为侵袭性。局部晚期UTUC的新辅助化疗的病理完全缓解（pCR）率为10-20%。目前尚无证据表明新辅助免疫疗法联合化疗对局部晚期UTUC的有效性和安全性。在这项初步研究中，研究团队旨在探索新辅助特瑞普利单抗联合化疗在局部晚期UTUC中的疗效和安全性。基于这些数据，研究团队正在进行一项针对UTUC的新辅助治疗的前瞻性II期研究。
研究方法:
纳入21例局部晚期UTUC患者。患者在接受根治性肾输尿管切除术（RU）前，每三周接受特瑞普利单抗（240 mg，口服）联合吉西他滨（D1和D8，1000 mg/m²）和顺铂（D1，75 mg/m²）治疗，共3-4个周期。截至2023年9月30日，患者每月通过门诊随访。不良反应按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版进行评估。主要结局指标包括pCR率、ORR和严重不良事件（SAE）率。次要结局指标包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）以及≥3级TRAEs发生率。
研究结果：
纳入的21例患者中，2例失访，1例拒绝根治性手术。剩余18例患者的中位年龄67.5岁（45-79岁），男性占83.33%。中位随访时间为66周（范围：27-83周）。6例患者（33.33%）达到pCR，8例患者（44.44%）达到病理部分缓解（PR），3例患者（16.67%）达到SD，1例患者（5.56%）出现疾病进展（PD）。ORR为77.78%（14/18），DCR为94.4%（17/18）。中位PFS尚未达到，无SAE发生。化疗期间，7例（38.89%）出现3级或以上不良事件。本研究为新辅助特瑞普利单抗联合化疗治疗局部晚期UTUC的Ⅱ期试验的先导研究。
研究结论：
新辅助特瑞普利单抗联合化疗在局部晚期UTUC中展现出显著疗效，pCR率为33.33%，ORR达到77.78%，且该联合治疗方案的安全性可控。目前进行的WUTSUP-01试验将进一步评估特瑞普利单抗联合化疗在UTUC患者中的疗效和安全性。
新辅助特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗局部晚期肾透明细胞癌（ccRCC）患者：单臂Ⅱ期试验[3]研究背景：
阿昔替尼与免疫检查点抑制剂的组合在治疗晚期肾细胞癌（RCC）方面显示出了良好的疗效，但这种组合的新辅助疗效和安全性了解较少。需要前瞻性评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼在新辅助场景下的安全性、有效性和生物标志物。
研究方法:
本试验已在clinicaltrials.gov注册（NCT04118855），是一项单中心、单臂、II期临床试验。入组对象为经活检证实的非转移性透明细胞肾细胞癌（T2-T3N0-1M0）患者。患者将接受阿昔替尼（5mg，每日两次）联合特瑞普利单抗（240mg，每三周一次，共3个周期）的治疗，最长可达12周。随后，患者将在新辅助治疗后进行部分或根治性肾切除术。主要终点为根据实体瘤疗效评价标准确定的ORR。次要终点包括无病生存期（DFS）、安全性和围术期并发症发生率。探索性分析中涉及预测性生物标志物。
研究结果：
本研究共纳入20例患者，其中19例接受了手术，1例患者拒绝手术。主要终点ORR为45%。在肾切除术之前，在95%的患者中观察到肿瘤缩小。在肿瘤血栓（TT）反应方面，观察到15例有TT的患者中有11例体积减少≥40%，尽管TT长度出现变化。此外，4例患者实现了pCR。25%的患者出现了≥3级不良事件（AEs），包括高血压、高血糖、ALT/AST升高和蛋白尿。1例患者在术后82天出现≥3级的术后肾功能不全。与SD患者相比，达到ORR的患者在ARG1、MAGEs、DC、TNFSF13、APLNR和CCL3-L1等免疫因子方面存在显著差异。本试验的局限性在于样本量较小。
研究结论：
特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗ccRCC显示出有希望的疗效和可控的毒性反应，值得进一步研究。
CBP-1018具备治疗前列腺癌并与其他疗法联用的潜力[4]研究背景：
本研究旨在进一步验证CBP-1018在体外实验中的抗肿瘤疗效，并探究其与其他临床药物联合使用的潜在价值，从而为前列腺癌治疗提供新的治疗药物和策略。
研究方法:
研究团队利用免疫组织化学染色、免疫荧光共定位、RT-PCR、Western Blot以及生物信息学技术，验证了PSMA和FOLR1在前列腺癌中的表达和预后相关性。通过CCK8细胞活性测定、裸鼠体内实验和免疫组织化学染色，验证了CBP-1018的抗肿瘤效果，并将其与单独的载体药物进行了对比。通过流式细胞仪检测凋亡、细胞周期等指标，验证了CBP-1018的抗肿瘤机制。使用腺病毒构建了PSMA和FOLR1过表达细胞系，以验证配体表达与药物抗肿瘤活性之间的相关性。通过CCK8细胞活性测定和CalcuSyn计算协同指数（CI），探讨了CBP-1018与前列腺癌常用治疗药物的协同作用。
研究结果：
本研究发现，PSMA1和FOLR1在前列腺癌中均显著高表达，且与前列腺癌的临床分期、生存预后密切相关，并存在共表达现象。实验结果显示，CBP-1018在多种前列腺癌细胞系和体内模型中均表现出显著的抗肿瘤效果，且效果优于其搭载的药物MMAE。进一步研究发现，CBP-1018主要通过释放MMAE来发挥抗肿瘤作用，MMAE与微管结合，使细胞分化周期停滞在G2/M期，进而诱导细胞凋亡。同时，研究团队发现CBP-1018与恩扎卢胺和多西他赛联合使用时，抗肿瘤效果更为显著。
研究结论：
研究证实，CBP-1018作为双靶向配体药物，在前列腺癌体内外试验中展现出显著抗肿瘤效果，且可与其他药物联合使用，为前列腺癌治疗提供新策略。
参考文献：
[1] Hailong Hu. MP16-09: TRUCE04: A Phase II Clinical Trial of RC48 for High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer (HR-NMIBC) (NCT05495724). 2024 AUA
[2] Xinyang Liao. Neoadjuvant toripalimab and chemotherapy for locally advanced upper urinary tract carcinoma: A pilot study for a phase II trial. 2024 AUA
[3] Jiwei Huang. PD33-07: Neoadjuvant toripalimab combined with axitinib in patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma: A single-arm, phase II trial. 2024 AUA
[4] Ruilin Zhuang. PD35-02: CBP-1018, a dual-ligand drug targeting PSMA-FOLR1, is available for prostate cancer treatment and has the potential to be used in combination with other therapies. 2024 AUA
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