1936年11月，中央下令将河西部队改为“西路军”，同时成立西路军军政委员会，任命陈昌浩为军政委员会主席，徐向前为副主席，杨克明、王树声、李先念等为委员，开启了“西征”之旅。

然而，在与青海“马家军”的交锋中，由于敌众我寡，缺粮少弹，加上战术指挥上的失误等一系列原因，导致我西路军惨败，甚至可以说是全军覆没，给红军历史上留下了最惨痛、最悲壮的一页。

1937年2月22日至27日，我西路军在损失惨重的同时，又与敌人血战了五个昼夜，虽重创敌军，但自身也付出了极大的伤亡代价，此刻已经到了弹尽粮绝的地步。

为了给革命保留种子，西路军军政委员会决定连夜突围，准备沿祁连山向东转移。

1937年3月，李先念率领所剩余部左支队翻越祁连山分水岭，在冰山雪岭中艰难行军20余天，随后又穿越了人迹罕至的荒漠戈壁，最终，经过长达47个昼夜的险恶征程，虎口余生的400余人终于抵达了甘肃与新疆的交界处星星峡。

后来，这一支队的番号被取消，重新整编成立了总支队，对外称“新兵营”。这是西路军西征遭遇惨败后，保存下来的唯一成建制的部队。

而后，在陈云和滕代远的接应下，李先念率部转移至新疆迪化，不久后又几经辗转回到了延安。

西路军遭遇惨败后，李先念为党和红军保存了一批骨干力量，他也因此受到了毛主席的高度评价，还称他是“不下马的将军”。

然而，这段悲痛的历史，却成了李先念挥之不去的记忆。

据说后来有人创作了关于西路军的小说和影视作品请他审阅，他都一一谢绝了，并不是他不喜欢看，而是他不愿再回忆起那段惨烈、悲壮的往事。

在临终前，他还对子女说：“再让国家为我花一次钱，把我的骨灰撒在祁连山上。”他要跟西路军的烈士们永远在一起。

1990年徐向前元帅去世，按照他的遗嘱，他的骨灰被撒在了当年西路军浴血奋战的战场上，2年后，李先念同志的骨灰也被撒在了这里，他们将永远与西路军的将士们在一起……

1937年底，李先念来到了延安，先后在抗日军政大学、中央马列学院学习。

1938年11月初，党的六届六中全会闭幕后，时任中央军委总政治部副主任谭政找李先念谈话：

“先念同志，组织上决定让你到八路军一二九师当营长，你有什么意见吗？”

事实上，当时的李先念已经是军政治委员了，现在竟然一下降了六级，这无论对谁而言，都是很难接受的。

但对于李先念来说，职务的高低并不是他所考虑的，只要能上战场抗击日本侵略者，无论让他担任何种职务他都愿意。于是，他毫不犹豫地回答道：“我坚决服从组织上的安排”。

谭政在与李先念详细谈了工作分配后，毛主席又把李先念给叫去，问他：“听说要安排你到一二九师当营长，有这回事吗？”

李先念点了点头，毛主席当即说道：“这太不公平了！”

听到主席这样说，李先念不禁鼻子一酸，眼眶中的泪水瞬间决堤而出。此刻，他的心里五味杂陈，因为他知道，主席这句话不仅是对他个人的评价，更是对牺牲在河西走廊的那2万多西路军将士们的安慰。

最后，在毛主席的亲自安排下，李先念没有到八路军一二九师去当营长，而是改去新四军第四支队担任参谋长。

不久后，他又被刘少奇、朱理治留在了鄂豫边，参与领导中原地区的抗日斗争。

而事实证明，毛主席的这个安排是非常正确的，在短短几年的时间里，李先念就领导创建了一块地处战略要冲、孤悬敌后的根据地，一举解放了 9 万多平方公里的土地，人口达1300多万，建立了7个专区和38个县的抗日民主政权。

在这之后，他又领导了“中原突围”，不仅牵制了国民党几十万大军，还保存了有生力量，有效配合了其他解放区的作战。