前言
人类医学发展至今，虽然已经有几千年的历史，但实际上直到上世纪初期，医学能为病人做的事一直都很有限。过去的医生们可以给伤者接骨，也可以为孕妇接生，但除此之外，在面对形形色色的疾病时，他们大多数时候只能起到安慰病人的效果。这不是因为医生们缺少救死扶伤的精神，而是当时的客观条件所限，具有实际疗效的药物实在是少之又少，仅有的几种有点儿疗效的药品，又几乎被用来治疗所有疾病。
显然，这种情况和今天我们的就医体验完全不同，那到底是什么造就了这种不同呢？答案你可能已经猜到了，那就是我们今天的主角抗生素。
所谓抗生素，顾名思义，是指能抑制或杀死微生物的物质。这里的微生物范畴从最初的细菌，逐步扩展到真菌、支原体、衣原体、病毒等等。我们生活中说的抗生素大多是指抗细菌药物，一般是指能抑制细菌生长或者杀死细菌的一类药物，它们往往由特定种类的细菌或者真菌产生。
抗生素在医学中的使用非常广泛，药品里含有“霉素、头孢、沙星、西林、硝䂳”等字样的，一般都是抗生素。今天，抗生素已经很常见了，并没有什么特殊光环，但历史上，抗生素曾经被视为拯救无数生命的神药，一度承载着了亿万个家庭的寄托。毫不夸张地说，一部抗生素的历史，就是半部现代医学史。了解抗生素，既可以让我们了解现代医学的演进脉络，又能让我们更加清楚地认识到，今天人类的健康是多么来之不易。
本书作者威廉·罗森是美国资深出版人和作家，他曾先后在麦克米伦、西蒙与舒斯特等知名出版公司做过25年编辑。这本书的诞生其实来自罗森的个人经历，2013年，他在拜访罗格斯大学时，看到著名微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼教授写过的一封信，瓦克斯曼在信中把一种新药命名为“antibiotics——抗生素”，“抗生素”一词就是由此诞生的。这段往事激发起了罗森的兴趣，他深入探索了抗生素的历史，写成了这本《抗生素的故事》。
这本书问世后，不仅获得了比尔·盖茨的大力推荐，还收获了《自然》和《经济学人》等刊物给出的高度评价。那么接下来，就让我们跟着罗森的讲述，一起来回顾抗生素的传奇故事。
我会通过三个部分来为你解读书中的内容。第一，抗生素对人类有什么意义？第二，在青霉素之后，人类是如何探索抗生素家族的？第三，抗生素在推广和使用过程中，都遇到过哪些困境？
第一部分
我们先来说说，抗生素对人类有什么意义？
今天的医学可以救死扶伤，减轻病人的痛苦，可在抗生素出现之前，医学不仅难以达到这些目的，有时甚至会带来截然相反的效果。比如，美国国父华盛顿在临终前，不仅没有得到真正有效的治疗，反倒被他的医生们又是放血，又是催吐和灌肠，最终在痛苦的折磨中去世。
华盛顿遭到这样的待遇，并不是因为医生们想要谋害他，实际上，医生们采取的是当时最流行、最权威的治疗方法，他们坚信这种治疗是有效果的。但实际上，这些高度介入性的疗法给病人带来的伤害，甚至比它可能带来的好处还要多。医学领域出现这种荒唐事儿，归根到底是因为当时的医学缺乏科学的理论支撑。疾病的本质是什么？人为什么会生病？生了病怎么去治疗？在当时，这些问题统统没有科学的答案，绝大多数医学理论靠的都是人的主观联想和臆测。
直到19世纪中后期，现代医学才开始步入正轨。在伟大的法国微生物学家路易·巴斯德等人的努力下，人们终于发现，原来细菌才是很多传染性疾病的罪魁祸首，所以要想治病，就必须有针对性地消灭相应的细菌病原体。从那时起，人们就开始寻找一种既能消灭细菌，又不会伤害人体的靶向药物。诺贝尔奖得主、德国医学家保罗·埃利希把理想中的这种药称作“魔弹”，希望它像一种有魔力的子弹一样，一旦发出，就能药到病除。
在寻找“魔弹”的过程中，埃利希为人类迈出了第一步。他通过分析大量化合物的化学特性，不断调整实验细节，最终合成了一种叫做撒尔佛散的化合物，这种化合物能有效地消灭梅毒螺旋体和锥虫，治疗梅毒和锥虫病。撒尔佛散是人类制造出的第一种现代化合药物，也是人类找到的第一颗“魔弹”，1910年一经问世，就在不到一年时间里成为世界上使用最广泛的处方药。不过，因为撒尔佛散的应用范围很窄，除了梅毒和锥虫病以外，对其他疾病没有疗效，所以，并没有引起医学领域的重大革命。
接下来，德国拜尔实验室的化学家格哈德·多马克，帮助人类迈出了寻找“魔弹”的第二步。多马克在研究化学染料的特性时，意外发现了有一类氮染料的衍生化合物，能很有效地消灭链球菌。多马克团队抓住这个意外发现，不断改进这类化合物的杀菌性能，最终成功研制出世界上第一种商品化的合成抗菌药“百浪多息”。相比于撒尔佛散，百浪多息这颗“魔弹”的杀菌效果更强，而且适用范围更广，能有效治疗由多种链球菌和非链球菌引起的疾病，从而挽救了无数人的生命。
作为真正有疗效的现代药物，撒尔佛散和百浪多息第一次给了人类治愈疾病的主动权，不过说到底，这两种药物在对抗疾病的战争中，充其量都只能算一颗子弹，相比之下，接下来抗生素的发现，几乎可以说是开启了医学的一座“军火库”，彻底改变了人类与疾病对抗的敌我态势。而关于抗生素的一切，还要从苏格兰医生亚历山大·弗莱明的一次粗心大意说起。
1928年，在英国圣玛丽医院工作的弗莱明，在度假前因为粗心，错把几个含有葡萄球菌的培养皿落在了医院实验室的长凳上，等他度假回来时发现，其中一个培养皿被青霉菌污染了，但神奇的是，培养皿中被青霉菌污染的区域附近，原本的葡萄球菌完全消失了。很显然，肯定有什么东西杀死了葡萄球菌。弗莱明经过研究发现，罪魁祸首是这种青霉菌分泌的一种特殊物质，于是他把这种物质命名为青霉素，人类由此发现了有史以来的第一种抗生素。
青霉素的重要意义在于，它的抗菌能力比以往其他任何药品都强得多。有多强呢？细菌大体上可以分为两大类，分别是革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，这两类细菌可以被特定的染料染上不同的颜色，这里面的具体机制不过多解释，我们只需要明白，青霉素对大多数革兰氏阳性菌都有明显的抑制和杀灭效果。作者指出，青霉素的抗菌性能，比以百浪多息为代表的抗菌药至少强20倍，而且对动物细胞的毒副作用很小，应用潜力巨大。
但是，因为青霉素本身的化学性质不稳定，制备和提纯比较困难，而且弗莱明并没有把主要研究精力投入其中，所以，在发现青霉素的最初十年里，人类并没有意识到青霉素的重要性。直到1939年，英国牛津大学的另一批科学家们才成功提纯出青霉素，并且通过大量实验证明了青霉素是一种当之无愧的“神药”。
青霉素没有辜负人们对神药的期望。1942年初，一位名叫安·米勒的美国孕妇，在流产后患上了严重的链球菌败血症，医生们为她用上了当时能用的一切药物，包括以百浪多息为代表的抗菌药，但米勒的病情仍然没有好转。放在以前，米勒基本上已经被宣判死刑了，但幸运的是，在医生的争取下，她用上了当时还处于实验阶段的青霉素，随后奇迹般地从重症中痊愈，成为世界上第一个被青霉素成功挽救生命的人。
凭借着卓越的疗效，抗生素终于登上了属于自己的那座神坛，它给无数患者带来了健康，同时也彻底改变了制药行业的竞争规则。
上世纪20年代，美国医药企业的主要盈利来源是维生素和抗菌药，医药行业的平均利润率在当时的所有行业中排名第16位。然而，到1944年，因为正赶上二战对抗生素的巨大需求，整个医药行业迎来了风口，一跃成为当时利润最高的行业。此外，在抗生素投入工业化生产以前，美国有几百家大大小小的药企，但抗生素的量产彻底改变了这种百花齐放的局面，当时的药企，只要能从美国政府那里获得青霉素的生产合同，就能获得远超同行的发展速度，医药行业的大规模合并就此拉开帷幕。美国原来的上百家药企，合并成大约20家大公司，今天的辉瑞、默克、施贵宝这些医药巨头，基本上都是搭了抗生素这趟顺风车，才在制药业里确定领先地位的。
第二部分
药企们通过青霉素赚到了第一桶金，这也给了它们在抗生素领域继续掘金的动力。实际上，从开发青霉素算起，人类在短短10年间就发现了今天市面上几乎所有的抗生素种类，这个过程堪称神速。那人类是怎么做到这一点的呢？接下来的第二部分，我们就聊聊这个话题：在青霉素之后，人类是如何探索抗生素家族的？
青霉素虽然杀菌能力强大，但也不是没有缺点，那就是它只对革兰氏阳性菌有效，无法抑制革兰氏阴性菌的生长。所以接下来，科学家们就把目光投向了新型抗生素上面。
其实早在20世纪初，就已经有科学家发现，土壤中有一类名为“放线菌”的特殊细菌，和青霉菌有着很相似的性质，都能分泌一类特殊的物质抑制其他细菌的繁殖。放线菌的这种特性，让美国生物学家塞尔曼·瓦克斯曼很感兴趣，他就是我们在最开始提到的，发明了“抗生素”这个词的那个人，他一直以来都想寻找一种能有效对抗结核分歧杆菌的药物，这是一种革兰氏阴性菌，同时也是引起肺结核的罪魁祸首。为此，瓦克斯曼从上世纪20年代起，就率领团队在美国西部的各个地方收集土壤，从这些土壤样本中找到不同种类的放线菌菌株，同时检测这些放线菌的抗菌性能。
瓦克斯曼的这个工作思路其实并不复杂，但是工作量极大。他曾估算过，他的团队前后一共分离了大约10万种放线菌的菌株，其中有1万种能在琼脂培养基上存活，100种可以在动物体内存活，10种可以有效对抗结核病原体，但最终只有1种可以用来制造有效的抗生素。具体的数字虽然不一定准确，但足以体现这项工作的艰辛繁琐。
幸运的是，功夫不负有心人，1943年他的团队终于发现了能有效对抗结核分歧杆菌的放线菌菌株，并把这个菌株分泌的物质命名为链霉素。同时，瓦克斯曼在美国默克公司的资金支持下，通过一系列动物实验证实了，链霉素对包括肺结核在内的多种疾病，都有明显的治疗效果。应用在人体上，链霉素可以让肺结核患者的三年存活率达到80%，这对于当时的患者来说简直就是一个奇迹。
链霉素的故事给了其他研究人员很大启示，既然人们能在土壤中找到一种神药，就肯定能找到第二种，于是各路科学家们纷纷开始在土壤中寻找能有效对抗其他细菌的放线菌，这一套路屡试不爽。
1949年，美国礼来公司的研究人员，在菲律宾的土壤样本中，发现了一种生命力极强的链霉菌，这种链霉菌能制造第一种大环内酯类抗生素——红霉素。虽然和青霉素一样，红霉素也只适用于革兰氏阳性菌，但具体的作用机制有所不同，它主要通过抑制细菌合成关键蛋白质的能力来杀死细菌。和青霉素一样，红霉素也是一种强大的医学武器，但因为只能对抗革兰氏阳性菌，所以本质上还是一种窄谱抗生素。相比之下，能适用于所有种类细菌的广谱抗生素，更能吸引大家的眼球。
在广谱抗生素领域，最先获得突破的是美国立达公司的研究人员，他们在1948年研究土壤中的放线菌时发现，有一种金黄色放线菌的抗菌性能很强，能分泌出一种叫做金霉素的抗生素。金霉素的强大之处在于，它能同时有效对抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，正是凭借这种全面的抗菌范围，金霉素成为人类发现的第一种广谱抗生素。
比立达公司稍晚，1949年美国辉瑞公司也发现了一种广谱抗生素，这种抗生素和金霉素一样，也能同时对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。因为这种抗生素也来自土壤，所以辉瑞将其命名为土霉素。后来的研究发现，辉瑞的土霉素和立达的金霉素在功能和结构上都很相似，这两种化合物都是四环结构，因此被统称为四环素。
不同种类的抗生素，有着不同的杀菌机制。比如青霉素的抗菌原理，是弱化革兰氏阳性菌形成细胞壁的能力；红霉素则能抑制革兰氏阳性菌合成关键蛋白质的能力；链霉素能破坏结核分歧细菌制造蛋白质的能力，但有一定的毒副作用，比如造成肾损伤、导致耳聋等；四环素的原理，同样是抑制病原体的蛋白质合成能力，但是效果更强大，适用范围更广泛。在针对不同疾病时，医生们可以根据不同抗生素的特性对症下药，自此，人类对抗细菌的这座军火库已经初步建成。
第三部分
在一众科学家们的共同努力下，抗生素迅速地从无到有、从少到多，走进了千家万户。可是，药物常常是一把双刃剑，抗生素在挽救无数生命的同时，也不可避免地带来了一系列医学问题，考验着人们的选择智慧。那么接下来，我们就顺着这个话题，聊聊抗生素在推广和使用过程中，都遇到过哪些困境？
在这部分，我们主要讨论三个困境。第一个困境来自资本与科研之间的平衡。
在上世纪不断发现新抗生素的浪潮中，美国的帕克-戴维斯公司大有斩获。1947年，它的科学家发现了一种抗菌效果非常出色的抗生素，并将之命名为氯霉素。氯霉素不仅能同时对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，而且在人体中的耐受性好，对由昆虫传播的细菌性疾病，比如斑疹伤寒有奇效，更关键的是，它的分子结构比其他抗生素要简单得多，这就意味着，氯霉素比较容易通过化学手段合成，所以，制作成本也比其他抗生素低不少。
按理来说，凭借着这么一种便宜又好用的抗生素，帕克-戴维斯公司接下来应该会大获成功，狠赚一笔，然后，占据抗生素市场的大量份额。故事一开始也确实是这么发展的，帕克-戴维斯公司凭借氯霉素，一跃成为当时世界上最大的制药公司，一时风光无两，但谁也没想到的是，后续问题很快就出现了。
1951年，美国的一位医生怀疑，氯霉素是导致他儿子患上再生障碍性贫血症的罪魁祸首，他不是唯一一个对氯霉素提出质疑的人，同一时期，还有几十篇临床报道和报纸文章记录了氯霉素可能导致的各种问题。这一现象引起了美国食品药品监督管理局，也就是大名鼎鼎的FDA的注意。不过，FDA在介入此事后，一开始并没有发现氯霉素可能引发再生障碍性贫血症的直接证据，所以也就没有采取相应的强制措施，帕克-戴维斯公司抓住机会，重新恢复了氯霉素的市场份额，确保公司里这棵最大的摇钱树源源不断地产生利润。
但实际上，氯霉素对人体确实存在不可忽视的副作用，纸终究是包不住火的。1959年，又有更强有力的证据显示，氯霉素可能导致早产儿患上灰婴综合征，这种疾病会让婴儿的皮肤变得灰白，死亡率大幅提升，与此同时，氯霉素会导致再生障碍性贫血症的案例再次爆出。在各方的追问和讨伐下，氯霉素对人体的潜在副作用被证实。
直到今天，人们依然没弄明白，为什么氯霉素会导致再生障碍性贫血症。而且实际上，每4万名使用氯霉素的患者中，只有不到1人会患上这种病。但医药安全无小事，因为确实存在潜在风险，所以，氯霉素在今天的使用范围，已经被局限在滴眼液等少数几个场景中。
氯霉素事件导致的不幸，实际上体现了医药行业的一种困境：研发新药需要大量的资金投入，能提供这种资金的往往是大型的制药公司，但企业追求的是利润，所以一旦投入了成本，提高药品的销量、保障利润，就会成为企业的头号目的。如果没有经济动力，就不会有抗生素领域的快速突破。作者认为，从整体上看，研发新药是还一种收益递减的行为，因为每种新药都必须比已有的药物更有效，所以研发成本就会越来越高，这进一步促使制药公司希望通过推广药物来提高收益，这时科学的严谨性就会不可避免地被放到次要的位置。所以，不仅是抗生素领域，整个制药行业其实都面临着平衡资本和科研之间的难题。
第二个困境，是滥用抗生素导致的细菌耐药性。
作为医学史上效果最强大的一类药物，抗生素在问世之后，很快就受到医生和患者的大力追捧。因为大家都太渴望有这么一种能包治百病的神药了，所以最开始，医生们总喜欢在药方里加上一剂抗生素，不管是普通感冒，还是偏头痛，不管是不是抗生素的适用症，他们的想法很简单，反正对人体也没什么坏处，用上抗生素更保险一些。
上世纪50年代的一项调查显示，有三分之二的医生在治疗急性支气管炎时会使用抗生素，他们当然知道急性支气管炎是由病毒引起的，抗生素对此没有什么效果，可这还是浇灭不了他们使用抗生素的热情。甚至到了2010年，美国仍然有70%的急诊医生，会给急性支气管炎患者开具抗生素。不难看出，抗生素被滥用到什么地步。
更严重的是，抗生素的滥用现象不仅出现在医学领域，还广泛出现在养殖行业中。因为人们发现，抗生素不仅可以杀菌，还能神奇地加快产肉动物的生长速度。比如，只要在鸡饲料里加入少量金霉素，就能让鸡更快地长大出栏。这一发现看似促进了养殖业的发展，但实际上有着很深远的负面影响。
在每吨饲料里，只需要加入大约200克抗生素，就能显著提升动物的生长速度，但问题是，在抗生素浓度这么低的环境里，只有耐药性最弱的细菌会被杀死，而耐药性比较强的细菌就不断被筛选出来，脱颖而出。有时，因为特殊的生理机制，低浓度的抗生素甚至能反过来加速细菌的生长。最终结果就是在人为干预下，一大批耐药性超强的细菌被筛选出来，等到人类真正想要杀菌时，就会惊讶地发现，抗生素已经杀不死这些细菌了。
实际上，早在1945年弗莱明就警告过，“在实验室里，将细菌暴露在青霉素浓度不足以杀死它们的环境中，细菌就很容易产生耐药性。”事实印证了他的担忧，早在1945年到1948年这四年间，美国的各大医院就爆发过500多次耐药性病原体导致的疾病。20世纪90年代末，在美国医院里感染的细菌类疾病中，只有不到15%的细菌病原体对抗菌药物有耐药性，而如今这个比例达到60%。
说到这里你可能会问，既然细菌对现有的抗生素产生了耐药性，那科学家们研发新的抗生素不就行了吗？实际情况并没有想的那么简单，这就要谈到抗生素的第三个困境，那就是：可供我们使用的抗生素正在变得越来越少。
实际上，刚才我们提到的青霉素、链霉素、不同版本的四环素、氯霉素和红霉素，都是在上世纪四五十年代研发出来的，从那之后，新品种的抗生素就一直难产。这不是因为人类不想发现新的抗生素，而是因为已经找不到新的抗生素了，近几十年来人们一直在做的，只不过是在原有抗生素的基础上进行小修小补，研发出新的产品，但抗生素的大类别始终没有增加。
不仅如此，今天可供我们选择使用的抗生素种类甚至还在不断减少，因为不断有制药公司退出抗生素药物领域。1988年，还有32家独立公司在从事抗生素的研发工作，可到今天，就只有11家了。原来通过抗生素崛起的制药巨头们，比如辉瑞公司，陆续关闭了自己的抗生素实验室，转而把兴趣点放到能带来更大利润的、能治疗慢性疾病、需要患者长期服用的药品身上；而那些只需要吃上十天就能治好病的抗生素，则再也入不了这些巨头们的法眼了。
所以现在的问题是，细菌的耐药性越来越强，抗生素的种类不升反降，这种趋势非常危险，因为随时可能会有耐药性极强的超级细菌卷土而来，打人类一个措手不及。如果有一天“神药”抗生素不再“神奇”，那就是我们在为自己滥用抗生素的行为买单。
结语
好，到这里抗生素的故事就讲得差不多了。回顾这段历史不难发现，抗生素对医学的影响极其深远，把抗生素史称为半部现代医学史也毫不为过。今天我们享受着抗生素带来的医疗便利，很可能会想当然地觉得，药能治好病是天经地义，但这本书告诉我们，像抗生素这样真正有疗效的药物实在来之不易，它们既是大自然的馈赠，也是无数科学家们智慧的结晶。只有明白这一点，我们才能真正理解抗生素的意义所在。
可以肯定的是，人类与疾病之间的战争永远也不会停止。虽然人类已经很久没有发现新的抗生素种类，但科学家们从没有停下过脚步，他们同时也在探索对抗细菌的新路径。比如“全哈佛抗生素耐药性研究项目”正在开发一系列新的抵抗细菌的方法，这些方法并不会真正杀死细菌，只会分解细菌的毒性结构，消除它们对人体的危害；还有科学家正在研究，通过特定的方式来解除细菌的耐药性，等等。面对未来，我们完全有理由保持乐观，用美国麻省理工学院化学教授约翰·希恩的话说就是：虽然细菌的适应性很强，但化学家们的适应性更是不可战胜的。
