与元朝在辽东地区陷入拉锯战后，红巾军在辽东的力量日渐衰落。于是至正二十一年（龙凤七年、恭愍王十年、1361），关、潘率军十万进攻高丽，这支大军基本是当时辽东地区红巾军的全部力量，大军由破头潘亲领。

然而，红巾军与高丽的交集却比这更早。早在至正十九年（恭愍王八年、1359）正月，红巾军攻克辽阳的十几天之后，便给高丽写了封劝降书：“概念生民，久陷于胡，倡议举兵，恢复中原。东逾齐鲁，西出函秦。”同年七月，佛家奴、也先不花等元朝将领率领探马赤军着手收复辽西地区。关、潘红巾军在辽西受挫，便积极谋求向东边发展，而辽东的东面便是高丽。

至正十九年（1359）十一月，关、潘派遣一支三千余人的小部队渡过鸭绿江，打探高丽守备虚实，这支军队成功渡过鸭绿江，“剽窃而去”。同年十二月，此时鸭绿江江面已经结冰，毛居敬率领红巾军四万余人顺利进入高丽，攻陷高丽义州城，“杀副使朱永世及州民千余人”。高丽立刻抽调军队进行抵抗，双方正式交战。高丽是一个小国，一时实在是难以抵挡红巾军的兵锋，唯恐刚刚提振的王权和取得的拓边成果毁于一旦，便派遣户部尚书朱思忠“赍细布、鞍辔、酒肉遗贼帅”渴望与红巾军议和，也兼顾打探红巾军的虚实。

次年（至正二十年、恭愍王九年、1360）正月，高丽收到了红巾军的回复，此信的内容我们不得而知，但据《高丽史》记载，复信的用词“极倨傲”令高丽难以接受。于是恭愍王一方面做好撤退的准备“避贼之行”，另一方面进行军事部署，遣郑世云、安佑等领兵反攻红巾军。由于红巾军的士兵是长途跋涉作战，此时又正处于冬季，红巾军不少士兵并没有冬季衣物，以致手脚都被冻伤，而高丽得以以逸待劳。

不到两个月的时间，高丽便夺回西京等失地，将这支红巾军部队赶过鸭绿江。与高丽交锋后，毛居敬率领的这支四万余人的队伍，仅余“三百余人渡鸭绿江而走”。此事大大震动了身处辽阳的关、潘红巾军主力，于是关先生便在至正二十年（恭愍王九年、1360）三月，派遣战船“七十艘”进攻高丽沿海安州、黄州、丰州等地，可这支队伍也在不到一个月的时间便被高丽打退。此时身处辽阳行省的关、潘红巾军主力也因不断受到元朝的打击而逐渐被动，于是在至正二十一年（恭愍王十年、1361）十月，关、潘红巾军便率领在辽阳行省的主力渡过鸭绿江，移军高丽。

关、潘红巾军主力渡江后，用了一个月的时间攻陷了高丽的开京城（今开城）。恭愍王一面率领百官撤退、南下忠州避难，一面派郑世云反攻红巾军。两个月后，至正二十二年(恭愍王十一年、1362)正月，已经占领开京的红巾军遭遇高丽郑世云等将领所率的二十万大军的围攻，沙刘二、关先生等高级将领战死，破头潘率领残军撤退，高丽军取得大胜。这点在我国的史料《辽东志》中也可以得到印证，但我国史料记载的时间是至正二十三年，与高丽的史料略有出入，但史实差别不大。

至正二十二年四月，红巾军在破头潘的率领下撤返辽阳行省，随即遭到了高家奴集团的截击，四千余人被阵斩，主帅破头潘被擒。部分失去主帅的红巾军仍转战于东北各地，甚至在至正二十三年正月攻陷大宁。至正二十二年九月戊辰，元朝以也速为辽阳行省左丞相，任其在辽阳行省“便宜行事”。也速便着力围剿红巾军，关、潘红巾军余部在辽阳行省的势力日渐衰落，直至在进攻上都时被孛罗帖木儿击溃。此后，辽阳行省的红巾起义便陷入了低潮。

红巾军东征高丽的军事行动，对元、丽关系产生了巨大的影响。首先，这一军事行动使高丽放缓了脱离元朝的步伐。前文述及，恭愍王出于提振王权的考虑，开展了一系列反元和北拓活动，并且取得了不小的成果。但红巾军进军高丽不仅严重破坏了高丽的，也威胁了恭愍王通过反元和北拓活动取得的一系列成果。出于自身利益的考虑，恭愍王选择暂缓脱离元朝，转而在至正二十一年（恭愍王十年、1361）九月，“复置征东省官。”

次年四月，又把在反元改革中升格的官职降格回去。同年八月，元朝邀高丽与高家奴夹攻辽东的红巾军，高丽便于当月调兵遣将。高丽的一上述系列行动，无疑表明其主动放弃了部分反元的成果，也转变了部分的对元政策。这也说明红巾军进军高丽的行动，打乱了恭愍王的部分反元和北拓计划，打乱了高丽进一步脱离元朝的进程，元、丽关系出现了短暂的回温。其次，由于红巾军北伐，导致了高丽与元朝的朝贡道路不畅，高丽方面为了补充缺失的贸易机会，在外交方面正式脱离了元朝的管控，与当时的割据势力张士诚、方国珍等往来密切、频繁通使。

最后，红巾军的军事行动对高丽本身也产生了巨大的影响。如前文所述，在此期间，高丽国内的势力，分为亲近元朝的“附元势力”以及亲近王权的“近侧势力”。但这两股势力之间也绝非泾渭分明，而是你中有我我中有你的关系。恭愍王一系列提振王权、打击“附元势力”的活动，所依靠的势力便是“近侧势力”，而“近侧势力”可以分为文臣势力和武臣势力。文臣势力无论是否忠于国王，也无论是否出身世家大族，最后都不可避免的会受到世家大族的影响，对于提振王权意义有限。因此，在提振王权方面，恭愍王选择与武臣势力合作。武臣势力又主要分为前期和后期两组人群，所谓“前期”、“后期”的时间是以恭愍王在位的前后为区隔的。