导语：本文深入探讨了一种基于细胞外囊泡的无细胞治疗策略，利用透明质酸激活的诱导间充质干细胞释放的囊泡，展示了其在促进血管新生、减少心肌纤维化以及调节炎症反应中的潜在疗效，为心脏修复提供了全新的治疗思路和方法。

心血管疾病是全球主要的死亡原因之一，尤其是心肌梗死（myocardial infarction，MI），它不仅导致心肌组织的直接损失，还会引发一系列病理性重构和心脏功能障碍，对患者的生命健康构成严重威胁。随着现代医学的发展，尽管药物治疗和介入手术已经取得了一定的进展，但心肌梗死后的心脏修复和功能恢复仍然是一个巨大的挑战。近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗成为心脏修复的新策略。

2024年4月，Journal of Nanobiotechnology发表了一篇题为“Hyaluronic acid stimulation of stem cells for cardiac repair: a cell-free strategy for myocardial infarct”的文章，为心脏修复领域带来了新的视角。该研究通过细胞外囊泡（EVs）这一无细胞策略，探索了透明质酸（HA）刺激诱导的间充质干细胞（iMSCs）分泌的EVs在心脏修复中的作用，为心肌梗死后的心脏修复提供了一种新的治疗思路。

本研究是一项基础与应用相结合的实验研究，旨在探索HA-iMSC-EVs对心肌梗死后心脏修复的促进作用。研究中将HA-iMSC-EVs通过静脉或心肌内注射的方式给予大鼠模型，考察了不同剂量（10mg/kg和20mg/kg）和注射次数（单次与两次）对心脏功能恢复的影响。

本研究的核心发现之一是HA-iMSC-EVs对心脏具有显著的保护作用。通过在MI模型中应用HA-iMSC-EVs，观察到心脏功能得到了显著改善。具体而言，与对照组相比，HA-iMSC-EVs处理组的左心室射血分数（LVEF）和缩短分数（FS）有显著提升，这表明HA-iMSC-EVs能够促进心脏收缩功能的恢复。此外，通过超声心动图检测发现，HA-iMSC-EVs处理组的左心室内径（LVIDd和LVIDs）和最大舒张末期容积（V-max）有显著降低，这表明HA-iMSC-EVs能够抑制心脏不良重塑（见图1）。

图1 注射HA-iMSC-ev可改善心功能，减少不良心脏重构

HA-iMSC-EVs在促进血管生成方面也显示出了显著的效果。通过免疫组化染色技术观察到，HA-iMSC-EVs处理组的毛细血管密度显著增加，尤其是在梗死区域。这一结果表明HA-iMSC-EVs能够促进新血管的形成，从而改善心肌的血液供应。

心肌纤维化是心肌梗死后心脏功能受损的重要原因之一。本研究中，通过Masson's trichrome染色技术发现，HA-iMSC-EVs处理组的纤维化区域显著减少，同时存活的心肌区域增加。这表明HA-iMSC-EVs能够有效减少心肌纤维化，保护心肌组织。

炎症反应在心肌梗死后的心脏重构中起着关键作用。本研究发现，HA-iMSC-EVs能够显著减少炎症因子的表达，包括在THP-1巨噬细胞中减少M1型巨噬细胞极化相关基因的表达，如TNF-α、MCP-1和CXCL-10，同时增加M2型巨噬细胞极化相关基因的表达，如IL-10和CCL22。此外，HA-iMSC-EVs还能够降低炎症小体相关蛋白的表达，包括NLRP3、caspase-1和IL-1β，这表明HA-iMSC-EVs具有显著的抗炎作用。

心肌梗死后，心肌细胞的纤维化变化是导致心脏功能障碍的另一个重要因素。本研究中，HA-iMSC-EVs处理能够减少TGF-β1诱导的纤维化相关蛋白的表达，包括Collagen 1、Fibronectin、MMP2和TIMP1，并且降低了SMAD2的磷酸化水平，这表明HA-iMSC-EVs具有抗纤维化作用（见图2）。

图2 HA-iMSC-EVs能有效抑制心脏成纤维细胞的纤维化

本研究采用了无细胞的治疗方法，通过HA预处理的iMSCs分泌的EVs，提供了一种新的治疗心肌梗死的方法，这种方法避免了细胞治疗可能带来的风险，如免疫排斥和肿瘤风险，同时通过EVs的靶向递送，提高了治疗效果。此外，研究还通过蛋白质组学分析，揭示了HA-iMSC-EVs中丰富的生物活性分子，为理解其治疗机制提供了重要信息。总体而言，这项研究不仅为心肌梗死后的心脏修复提供了新的治疗策略，也为未来基于EVs的无细胞治疗提供了重要的理论和试验依据。

参考文献

Jeong SY, Park BW, Kim J, et al. Hyaluronic acid stimulation of stem cells for cardiac repair: a cell-free strategy for myocardial infarct[J]. J Nanobiotechnology. 2024, 22(1):149. doi: 10.1186/s12951-024-02410-x.

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编辑：薄荷

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