现状篇
中国淋巴瘤新发病和死亡例数居全球之首
王宁 | 北京市肿瘤防治研究办公室副主任
据世界卫生组织GLOBOCAN数据，2020年全球淋巴瘤新发病例为803843例、发病率为10.3/10万，死亡病例为400246例、死亡率为5.1/10万。
2020年，中国淋巴瘤发病率为8.3/10万、死亡率为5.1/10万，是全球淋巴瘤新发病和死亡例数最多的国家。其中，男性淋巴瘤世标发病率（6.4/10万）、世标死亡率（3.8/10万）和5年患病率（24.7/10万）指标均高于女性（分别为4.9/10万、2.7/10万和21.5/10万）。
就北京而言，《2022北京肿瘤登记年报》最新数据显示，2019年，北京市淋巴瘤发病率为11.99/10万，死亡率为7.36/10万。年龄与淋巴瘤发病率呈正相关。就性别和地区而言，北京市淋巴瘤发病率和死亡率均为男性高于女性、城区高于郊区。
20年间，除了人口老龄化因素，淋巴瘤发病率的增加还与临床诊断水平提高、淋巴瘤致病危险因素暴露增多有一定关系。
但近年来，我国淋巴瘤患者的生存状况有所改善。国家癌症中心对全国17个肿瘤登记处的数据分析显示，淋巴瘤年龄标化后的5年相对生存率从2003—2005年的32.6%升高至2012—2015年的37.2%，不过与欧美等发达国家相比仍存在一定差距。
病因篇
淋巴瘤发生与五大因素相关
张晓娟 ｜ 郑州人民医院血液内科副主任医师
淋巴瘤是起源于淋巴结或淋巴组织中的淋巴细胞，在分化发育和免疫应答过程中恶性克隆性增生所致的一组疾病。根据组织病理学特征，将淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，约85％的淋巴瘤为NHL。
淋巴瘤的根本病因尚不明确，目前认为五大因素与淋巴瘤的发生相关。一是持续病毒感染，主要包括EB病毒、嗜人T淋巴细胞I型病毒（HTLV-I）和人疱疹病毒8型（HHV-8）。
二是特殊细菌感染。胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌（HP）感染有关。90％以上的胃MALT淋巴瘤存在HP感染，HP感染人群的淋巴瘤发生率明显高于正常人群，且清除HP后，早期肿瘤能获得缓解。
三是免疫功能失调。首先，免疫缺陷分为先天性和获得性，这些疾病常伴随T细胞功能的受损，影响机体对病毒感染和新生恶性细胞的免疫应答。器官移植患者中发生淋巴增殖性疾病者超20％；在HIV感染者中，NHL的风险随生存期的延长而上升，发病率较普通人群升高60～100倍。
患类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和Sj?觟gren综合征等自身免疫性疾病的患者，NHL的发病率比普通人升高数倍，在病情严重的患者中，这种相关性更加明显；患干燥综合征、有结节病病史或家族史者，HL的患病风险增加。
四是遗传性因素。有文献报道，家族性HL占所有HL的4.5％。一个家族中可以出现多个病例，HL患者的第一代亲属发生该病的风险比普通人升高5倍；单卵双生同胞之一发生HL，另一同胞发生该病的风险是异卵双生者的100倍。NHL的家族聚集现象也有报道，近亲中有某种血液／淋巴系统恶性疾病史者，NHL 发病风险可增加2～4倍。
五是不良环境因素。研究发现血清多氯联苯（PCB）水平较高与NHL风险升高显著相关。在流行病学研究中，许多化学暴露与NHL风险升高有一定关系，如溶剂、杀虫剂、除草剂、燃料、油、灰尘等。另外，高脂高蛋白饮食可能使NHL的风险升高2倍。
诊断篇
病理学检查是诊断淋巴瘤的金标准
刘琳｜昆明医科大学第二附属医院血液内科主任医师
淋巴瘤最常见最典型的局部症状是颈部、腋窝或腹股沟出现无痛性进行性淋巴结肿大，表面光滑，质地韧而不是硬，大多可以推动。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、消瘦、皮肤瘙痒、乏力等。
淋巴瘤可发生在身体的任何部位，所以因病变累及的组织器官不同，引起的症状也各不相同。如咽部淋巴瘤可出现吞咽困难；鼻腔淋巴瘤可出现鼻塞、鼻出血；如累及肺门和纵隔表现为咳嗽、胸闷、呼吸困难等症状；胃肠道淋巴瘤可出现腹部包块、腹痛、腹泻、呕血、黑便、肠梗阻等症状；累及胸腰椎表现为骨痛、腰背痛；中枢神经系统淋巴瘤可出现头痛、头晕、癫痫、面瘫、肢体活动不灵等。
淋巴瘤的临床表现千差万别，症状不典型，患者可首诊于临床各个科室。如没有感染，却反复发热，体温在38～39℃；淋巴结进行性肿大，没有疼痛发炎的症状；夜间出汗多；不明原因的体重减轻；伴有乏力、贫血、出血倾向、皮肤瘙痒等情况，就要提高警惕，到血液科或淋巴瘤专科就诊。
淋巴结肿大不一定就是淋巴瘤。患者首先需做详细的病史采集、体格检查，重点关注全身浅表淋巴结、皮肤、肝、脾等。为明确诊断，一般建议患者行淋巴结活检，应选择最有代表性的淋巴结病灶，并尽量完整切除。如果浅表淋巴结无肿大，可以行超声或CT引导下空芯针穿刺活检，也可行胃肠镜下活检。
需要注意的是，淋巴瘤起病隐匿，表现复杂，有的患者需要经历若干次活检方能确诊。活检获得的组织标本，要尽快送至病理科进行规范的组织处理和切片制作。病理学检查是诊断淋巴瘤的金标准。病理医生通过组织形态学分析、免疫组化检查、流式细胞术分析、遗传学和分子病理检测等技术明确淋巴瘤的病理类型。
确诊淋巴瘤后，治疗前为了明确侵犯的范围、分期和评估预后，还需进行体能状态评分和实验室检查。如果怀疑有中枢神经系统侵犯，还需做脑脊液常规、生化和细胞学检查。
治疗篇
多学科综合治疗是淋巴瘤治疗原则
丁晓庆｜北京中医药大学东方医院血液病科主任医师
多学科综合治疗是淋巴瘤的治疗原则，包括内科治疗、放疗及必要的手术治疗等。放疗是淋巴瘤综合治疗的重要组成部分，实施中如何选择放射治疗的线束、放射野和剂量，由具体病例的治疗目的和诊疗条件决定。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤，治疗模式是以内科治疗为主的多学科综合治疗。治疗策略应根据患者的年龄、一般状态、国际预后指数（IPI）评分、临床分期、是否有大肿块和变异亚型等因素而定，进行分层治疗。对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予一 个小剂量的诱导治疗，以避免肿瘤溶解综合征的发生。
具体而言，Ⅰ和Ⅱ期 DLBCL 的一线治疗，推荐选择R-CHOP方案±ISRT；Ⅲ和Ⅳ期患者的一线治疗首先推荐参加临床试验或 R-CHOP 方案。另外，对适合或不适合 高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDT/ASCT）的患者，都有相应的解救治疗方案。解救治疗失败的患者，可选择抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗。
根据肿瘤生长速度，伯基特淋巴瘤的侵袭性最高，治疗一般以化疗为主，但 CHOP 方案疗效不理想，高剂量强化治疗及联合利妥昔单抗可提高疗效。同时应进行中枢神经系统预防性治疗，避免肿瘤溶解综合征的发生。
而非特指型外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL-NOS） 本身是一组异质性疾病，其最佳治疗方案和治疗策略仍在探索中。Ⅰ～Ⅳ期患者首先推荐参加合适的临床试验，或 4～6 个周期化疗±受累淋巴结照射或受累部位照射（ISRT）。复发难治的 PTCL-NOS 患者二线治疗达到完全缓解（CR）后，可以考虑 HDT/ASCT 或异基因造血干细胞移植。
此外，化、放疗期间配合中医药治疗可以减毒增效，减轻化、放疗的消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎等不良反应，增加疗效。对化、放疗结束的患者，中医药可以通过调整身体的阴阳平衡状态，改善体质，提高免疫功能，促进患者康复。
预防篇
做好淋巴瘤预防，守护个人健康
郭莉｜新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤内科主任医师
就淋巴瘤预防而言，首先应保持良好的精神状态，劳逸结合。长期过劳会拖垮淋巴系统。及时合理地纾解生活和工作压力，保持轻松的状态，是保护淋巴、预防淋巴瘤的重要方法。
其次，均衡膳食。以易消化吸收为宜，荤素搭配、粗精兼食。不偏食、不过多忌食，更不要暴饮暴食。对果蔬进行去除农药等抗污染处理。
再次，增强免疫力。坚持体育锻炼，建议每周进行3～5次、每次不少于30分钟的中等强度有氧运动。可适度在阳光下运动，让体内酸性物质随汗液排出体外。但不能过分暴晒，避免引发皮肤癌。
第四，规律生活。养成良好的生活习惯，保持弱碱性体质。保证充足的睡眠，不熬夜、不抽烟，远离二手烟，不过量饮酒。
第五，远离被污染的环境和有毒物质。射线和化学污染物会刺激淋巴系统，远离辐射及有害化学物质。少接触有机溶剂、杀虫剂、除草剂，减少染发，建议每年不超过2次。新装修房屋充分通风后再入住。
第六，及时治疗慢性炎症。某些细菌、病毒感染常被认为是淋巴异常的风险因素。慢性感染如牙龈炎、上呼吸道感染，以及结核、肿瘤等都可能破坏淋巴系统，需及时治疗，控制慢性感染。
最后，自查和定期体检。洗澡时是自我检查的最好时机。自查淋巴结建议以食指、中指、无名指3根手指的末端指腹，在体表进行触摸和轻度按压，感受淋巴结的大小、质地、界限等。注意不要掐捏，因为有可能会把皮下组织误以为是肿大的淋巴结。淋巴结的质地、滑动性等是判断其性质的重要依据。病变的淋巴结，摸起来像是在触摸鼻尖或额头，质地坚韧或偏硬；正常的淋巴结质软如唇，触摸时可自由移动。
对于深层淋巴结肿大，需定期体检才能发现。一般人群可每2～3年做1次临床体检；高危人群应每年做1次临床体检，包括医生对浅表淋巴结和肝脏脾脏进行触诊，浅表淋巴结、肝脏脾脏和腹腔淋巴结B超，血常规检查等。
做好淋巴瘤的预防，守护健康，人人有责！
创新篇
为淋巴瘤患者深度缓解提供优解
李建勇 | 江苏省人民医院血液科主任
新药的不断出现使慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗模式不断发展，而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现，使CLL/SLL治疗模式从化学免疫治疗为主的有限期治疗进入BTKi的无限期治疗。随着抗CD20单克隆抗体、BCL-2抑制剂等靶向药物的加入，CLL/SLL治疗模式的一个热点是向以BTKi为基础的有限疗程联合治疗模式转变。
目前，CLL/SLL有限疗程/固定周期治疗广义上有两种模式。第一种模式是确定好治疗周期数的有限疗程，如既往化学免疫治疗的FCR、BR方案等。在新药范畴下，该治疗模式被列入临床试验和指南推荐中，包括比较BCL-2抑制剂联合CD20的CLL14研究的一年期有限疗程，或BTKi和BCL-2抑制剂的CAPTIVATE研究与GLOW研究整体治疗模式。
第二种模式更进一步，是微小残留病灶（MRD）驱动下的有限疗程，注重患者在治疗过程当中所达到的缓解深度，根据设定的终点确定有限周期治疗的时间长度。如果早期达到深度缓解，该部分患者可能接受治疗的时间长度会更短，达到停药的时间长度会更长。
BTKi单药治疗模式带来的长期药物暴露可能会存在药物耐受性、经济负担等问题，因此一些年轻患者或老年体能状态较好的患者，对有限周期/固定周期的需求不断提高。未来CLL治疗过程当中，整体治疗模式会逐渐变成主要模式之一。
在新药时代下，有限疗程/固定疗程主要分三大类。第一类是BTKi联合化学免疫治疗，是一种新型可及的方案。国外新近研究指出，该方案5年的长期随访结果和国内近3年的随访结果均显示该方案对于没有高危不良因素（TP53突变和/或缺失、复杂核型等）的患者疗效显著，缓解更深，可实现停药并长期生存；第二类是BTKi联合BCL-2抑制剂，已开展多个Ⅲ期随机临床以及Ⅱ期单臂探索性研究；第三类是BCL-2抑制剂联合CD20抗体，主要以CLL14研究和MURANO研究作为代表性研究。
BTKi联合化学免疫治疗具有重大的现实价值。首先，患者接受BTKi联合BCL-2抑制剂，经济负担较重。其次，BTKi联合FCR方案，不论IGHV是否突变，如不合并TP53异常，临床实际上有等价的疗效。同样，在BTKi联合FCG方案的早期探索队列中，特别是在体能状态良好的IGHV突变患者中，3个疗程联合化学免疫治疗，就能达到较高的MRD阴性，绝大部分患者能够达到一年期的停药状态进入随访。因此，不管是结合中国国情，还是结合疗效数据，有限疗程/固定疗程都有进一步探索的价值。
探索不同药物联合进行有限疗程/固定周期治疗已成趋势，奥布替尼联合FCG的有限疗程方案也是备受关注的联合方案之一。奥布替尼是第二代BTKi，相较第一代，临床研究数据证实其不良反应事件相对少，特别是心脏不良反应事件；此外，在同样的随访时间内，从单药BTKi角度，完全缓解（CR）率以及MRD阴性获得存在优势。当奥布替尼联合FCG治疗后，随着第三代CD20抗体（奥妥珠单抗）的加入，从MRD阴性和CR率看，有更进一步的协同和提升作用。同样奥布替尼可能并不会影响到CD20抗体的ADCC作用。因此，奥布替尼有限疗程联合治疗方案在整体疗效上有比较突出的效果。
目前该临床研究已入组结束，初步的CR率和MRD的效果分析显示出令人满意的治疗效果。期待在长期随访之后，真正看到从这个方案当中获益，并达到临床治愈的患者。
整体而言，奥布替尼具有更高的CR率、更深的缓解深度，助力更稳停药。奥布替尼联合化学免疫治疗适用于年轻的、体能状态良好、没有明确合并症的预后良好（如没有TP53异常、没有复杂核型等）患者。奥布替尼有限疗程/固定周期联合方案可作为有限疗程联合治疗方案的有效组合。
《医学科学报》 (2023-09-15 第4版 封面)
