一，乌帕替尼的相关介绍
1，什么是乌帕替尼
乌帕替尼是一款选择性JAK抑制剂。JAK是细胞内酶，可传递细胞膜上的细胞因子或生成因子受体相互作用产生的信号，从而影响血细胞生成的细胞过程和免疫细胞功能。在此信号转导通路中，JAK磷酸化并激活信号转导与转录活化因子（STAT），STAT调节细胞内基因表达等活动。乌帕替尼在JAK位点调节此信号传导通路，阻滞STAT的磷酸化和活化。乌帕替尼的临床数据报道，乌帕替尼对JAK1展现出的抑制效力强于JAK2、JAK3和TYK2的抑制效力。2023年1月，乌帕替尼缓释片被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录，覆盖特应性皮炎、类风湿关节炎和银屑病关节炎适应症
2，适应症：
①特应性皮炎
本品适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者 。
②类风湿关节炎
本品适用于对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。
③银屑病关节炎
本品适用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）应答不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎成人患者。
④溃疡性结肠炎
本品适用于对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。
3，获批历史：
2019年8月，乌帕替尼获批FDA批准用于治疗中重度类风湿关节炎患者 。
2019年12月，乌帕替尼获得EMA批准用于治疗对一种或多种缓解疾病的抗风湿药物应答不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎。
2021年1月，乌帕替尼获得EC批准用于治疗对一种或多种缓解疾病的抗风湿药应答不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎成年患者。
2021年8月，乌帕替尼获得EMA批准用于治疗适合接受系统性治疗的中度至重度特应性皮炎的成人和12岁及以上的青少年患者。
2021年12月，乌帕替尼获得美国FDA批准用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子阻滞剂反应不足或不耐受的活动性成人银屑病关节炎患者 。
2022年1月，乌帕替尼获得美国FDA批准用于治疗成人和12岁及以上儿童难治性、中度至重度特应性皮炎。
2022年3月，乌帕替尼获得美国FDA批准用于治疗既往对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂应答不足或不耐受的成年中重度活动性溃疡性结肠炎患者。
2022年04月，乌帕替尼获得美国FDA批准用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂应答不佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。
2022年7月，乌帕替尼获得欧盟委员会（EC）批准用于在成人中治疗对常规治疗或生物制剂反应不足、反应丧失或不耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎。
2022年7月，乌帕替尼获得欧盟委员会（EC）批准用于用于治疗对非甾体类抗炎药应答不足、C反应蛋白升高和/或磁共振成像显示有客观炎症体征的活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎成人患者。
2022年10月，乌帕替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗对肿瘤坏死因子抑制剂治疗疗效欠佳或不耐受并显示有客观炎症证据的活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎成人患者。
二，针对各种适应症的临床数据
1，白癜风
据了解，白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，白斑是白癜风最常见的一种形式，80%以上的白癜风患者会受到。白癜风患者皮肤上会出现色素脱失的情况，白斑大多会出现在口眼周围、手指和手腕、腋下和腹股沟等部位，其它对方还好。最麻烦的是出现面部白斑，由于面部皮肤较为脆弱，再加上很多人对面部的用药又比较谨慎，使得治疗难度进一步加大。
此次乌帕替尼纳入的新适应症为非节段型白癜风。在2023年10月，艾伯维成功宣布乌帕替尼在治疗非节段性白癜风成人患者的2b期临床试验中成功达到了主要的临床终点。
相关研究数据显示：与使用安慰剂治疗的白癜风患者相比，使用11mg和22mg剂量的乌帕替尼治疗的白癜风患者成功改善了面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线变化的百分比的主要临床终点；
与此同时，在所有使用乌帕替尼治疗的白癜风患者中，使用乌帕替尼治疗的第52周的时候F-VASI较基线的平均下降百分比在数值上明显高于第24周的数据。由此可见，乌帕替尼治疗白癜风的长期疗效也是非常的不错的。
2，特异性皮炎
特应性皮炎是一种由免疫系统介导的复杂皮肤病，近些年来，随着医疗人员对于特应性皮炎研究的不断深入，越来越多的特应性皮炎治疗药物例如生物制剂和JAK抑制剂大量进入市场，给特应性皮炎的治疗带来了非常大的便利，不过，药品多了，比较也就来了。那么，生物制剂达必妥与JAK抑制剂（阿布昔替尼、乌帕替尼）哪类更优秀？
①答：JAK抑制剂疗效略强于达必妥
一项为期12周的前瞻性、观察性、单中心、队列研究对达必妥、乌帕替尼、阿布昔替尼治疗特应性皮炎的效果做了一个对比，临床研究数据显示：
瘙痒改善方面：临床进行治疗4周后，使用JAK抑制剂治疗的特应性皮炎患者瘙痒评分降低≥3分患者比例显著高于使用达必妥（度普利尤单抗）的特应性皮炎患者，并且阿布昔替尼与乌帕替尼在治疗早期就展现出显著的缓解瘙痒能力
皮损改善方面：随着持续治疗，JAK抑制剂可持续改善皮损，在EASI 75（皮损改善75%以上）和vIGA-特异性皮炎评分方面，乌帕替尼和阿布昔替尼的表现始终优于达必妥（度普利尤单抗），表明乌帕替尼在皮损改善方面可能具有更显著的疗效
②答：达必妥停药后疗效维持强于JAK抑制剂
虽然达必妥在疗效上略弱于JAK抑制剂，但是在停药维持上达必妥却强于JAK抑制剂，国内的一项临床研究就对达必妥、乌帕替尼和阿布昔替尼的停药后疗效维持开展了一项相关的临床
这项临床是为了探讨选择性JAK1抑制剂(乌帕替尼15mg或阿布昔替尼100mg)以及达必妥300mg对中度至重度特应性皮炎患者治疗16周时的临床表现和停药后的复发情况
临床研究数据显示，在停药后72周内，使用有52.94%使用JAK抑制剂（乌帕替尼、阿布昔替尼）的患者出现复发的情况。而使用达必妥治疗的患者在停药72周后，仅有34.62%的患者出现复发的情况。
3, 类风湿关节炎
在一项在 338 例来自中国、韩国和巴西的 csDMARDs 应答不佳的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的 64 周临床研究。患者在背景csDMARDs 基础上接受每日一次乌帕替尼15mg 或安慰剂治疗。完成 12 周访视（研究第 1 阶段）的患者将进入 52 周开放标签的扩展研究（研究第 2 阶段），接受每日一次本品 15mg。
接受本品 15mg 患者与安慰剂组相比在第 12 周时 DAS28-CRP 较基线的变化（总体人群：-2.56 vs -0.95, p<0.001），显示出更大的疾病活动度的改善。
总体达到ACR20，ACR50和 ACR70 应答，以及 DAS28-CRP ≤ 3.2，DAS28- CRP < 2.6 和 CDAI≤10 的比例见表 12。
4，银屑病关节炎
SELECT-PsA 1：是一项在1705例对至少一种非生物DMARD应答不佳或不耐受的患者中进行的24周研究。
SELECT-PsA 2：是一项在642例对至少一种生物制剂DMARD应答不佳或不耐受的患者中进行的24周研究。
研究中，接受乌帕替尼15 mg治疗的患者在第12周达到ACR20应答的比例均显著高于安慰剂组（表13）。 与安慰剂相比，乌帕替尼15 mg治疗实现ACR的各个组分改善，包括压痛/疼痛和关节肿胀计数、患者和医生总体评估、HAQ-DI、疼痛评估和hsCRP。
在SELECT-PsA 1中，在第12周达到ACR20应答的患者比例方面，乌帕替尼15 mg与阿达木单抗相比具有非劣效性。
这两项研究中，单用或与甲氨蝶呤联用时均观察到一致的应答（主要和关键次要终点）。
在所评价的各亚组中，无论基线BMI、基线hsCRP和既往非生物DMARDs使用数量（≤1或>1）如何，均证实了乌帕替尼15 mg的疗效。
5，溃疡性结肠炎
采用乌帕替尼每日一次45 mg，持续给药8周的方案；在随后的维持研究中使用15 mg或30 mg，每日一次，持续至52周的给药方案。在所有的临床试验中，相比于安慰剂，在第8周和52周时接受乌帕替尼治疗达到临床缓解的患者显著更多。此外，研究还达到了所有次要终点，包括内镜改善和组织学-内镜黏膜改善，以及维持期无激素临床缓解。
研究结果表明：乌帕替尼在治疗后8周的诱导期临床缓解率、临床应答率及52周的维持缓解率，均显著高于安慰剂对照组，该药的上市将为中重度溃疡性结肠炎患者的治疗提供新的选择。
三，妊娠期间乌帕替尼能否使用？
乌帕替尼被批准用于治疗12岁以上成人和青少年患者的中重度特应性皮炎。已经发表了一些关于JAK 抑制剂对特异性皮炎患者的有效性和安全性的真实经验。然而，在III期临床试验之外，关于妊娠期间暴露于乌帕替尼的影响的数据极其有限。
我们报道了一位31岁女性的病例，她从小就患有特异性皮炎。她之前曾接受过局部和全身皮质类固醇、环孢素A和dupilumab的治疗，但没有成功。此外，在使用 dup-ilumab治疗4个月后，她出现了严重的结膜炎；为此，在筛查病毒性肝炎和结核感染后，她改用乌帕替尼 30 mg/天。在开始使用乌帕替尼之前，患者报告瘙痒数字评定量表 (NRS) 为 9 分（满分 10 分），皮肤科生活质量指数 (DLQI) 为 20。她的皮炎程度很严重，红斑炎性丘疹和斑片扩散到皮肤面部、躯干和四肢，湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 评分为25。患者被告知乌帕替尼潜在的致畸作用，并建议患者在受孕前至少1个月停止治疗。
治疗8周后，她回到我们科室，皮肤几乎完全清除，EASI评分为2，瘙痒NRS为0。所有常规血检均在正常范围内。第16周时，她实现了皮肤完全清除。八周后，患者来到我们科室，妊娠试验呈阳性。她在测试后立即中断了乌帕替尼。 根据随后的超声检查和妇科检查，我们估计了受孕期间和怀孕前6周的up特异性皮炎ac-itinib暴露量。然后定期检查患者并使用局部中效皮质类固醇进行治疗。怀孕39周后，她自然产下一名男孩，没有出现任何并发症。婴儿出生时体重正常，发育正常。迄今为止，他已经一岁了，已经表现出正常的生长过程。我们的病人已经母乳喂养婴儿9个月了；此后，由于特异性皮炎恶化，她决定停止母乳喂养，重新开始乌帕替尼。此后，她完成了 3 个月的 乌帕替尼 15 毫克/天治疗，瘙痒和皮肤症状得到了控制。
根据目前的建议，乌帕替尼应在受孕前1个月停用。在动物模型中，已证明高剂量的JAK抑制剂可影响子宫内发育期间的骨骼生长和胎儿体重。没有关于 JAK抑制剂可能在人乳中转移的数据，因此母乳喂养期间也应避免使用乌帕替尼。据我们所知，这是首例在使用乌帕替尼治疗特异性皮炎期间受孕并怀孕的病例。已发表的III期临床试验中乌帕替尼治疗过程中不良事件的数据未报告任何有关妊娠的信息。 关于批准用于治疗特异性皮炎的药物，一名38岁的患者在接受巴瑞克替尼治疗类风湿性关节炎期间怀孕了类似的病例。在那次经历中，与我们一样，在一年的随访后没有观察到母体或胎儿的不良事件。
我们的经验增加了对接受JAK抑制剂治疗特异性皮炎的女性妊娠结局的更多了解。鉴于乌帕替尼的有效性及其越来越多的处方作为治疗广泛特异性皮炎患者（包括育龄妇女）的药物，我们认为进一步研究此类药物在怀孕和母乳喂养期间的安全性至关重要。
四，乌帕提尼等药物的国内外情况
关于仿制版
目前仿制版的乌帕替尼也已经上市了，价格不用多说，肯定是大幅度的降低，说实话原研的药对于大多数家庭来说都是一个很大的经济压力，一两个月还可以，长期服用你试试。所以仿制药的出现对于很多人来说是个福音。
五，度普利尤单抗VS乌帕替尼VS阿布昔替尼的效果对比
目前在国内已经可以使用的生物制剂只有度普利尤单抗，两款JAK抑制剂，分别是 和阿布昔替尼。下面我们一起看看这三种药物对缓解皮疹和瘙痒的疗效如何。乌帕替尼是利用分子工程技术开发的选择性和可逆性的JAK1抑制剂，已在美国获批用于类风湿性关节炎的治疗。多项随机双盲对照临床研究均证实乌帕替尼单药或者联合外用糖皮质激素治疗能够迅速且显著缓解特异性皮炎的瘙痒和皮损。令人瞩目的是，30mg乌帕替尼治疗16周，有66%的患者达到EASI 90（湿疹面积及严重程度指数改善90%）。阿布昔替尼是一种高选择性的JAK1抑制剂，目前尚未在任何地区获批。临床研究表明阿布昔替尼单药对比安慰剂可以显著改善特异性皮炎的瘙痒和皮损严重程度。在另一项研究中，阿布昔替尼联合外用糖皮质激素治疗2周时的瘙痒缓解效果显著优于度普利尤单抗联合外用糖皮质激素。1JAK抑制剂改善皮疹疗效更高度普利尤单抗治疗后皮疹明显缓解的患者仅约50%[1]；阿布昔替尼治疗下63%的患者皮疹明显缓解；乌帕替尼治疗使80%的患者皮疹明显缓解（图1）。
图2 皮疹几乎完全缓解的患者比例*皮疹明显缓解，指湿疹面积和严重程度指数（EASI）相比治疗前降低≥90% 3JAK抑制剂大幅降低瘙痒严重度三种药物的研究中，患者在治疗前的瘙痒非常明显，平均评分超过7分，已经达到严重瘙痒的程度。而在治疗后，生物制剂使瘙痒评分平均降低约4分，乌帕替尼的效果最明显，降幅超过5分。不难看出，对于瘙痒的疗效同样是JAK抑制剂更胜一筹。
图3 瘙痒缓解程度JAK抑制剂不仅在机制上具有更强的抗特异性皮炎炎症机制，临床疗效方面也显示出良好疗效。无论是瘙痒还是皮疹，乌帕替尼均有突出的疗效，另一款JAK抑制剂阿布昔替尼的疗效紧随乌帕替尼，而生物抑制剂度普利尤单抗则略低。4JAK抑制剂安全性良好生物制剂及两种JAK抑制剂的常见不良反应见图4。总体来说，JAK抑制剂和生物制剂的不良反应发生率较低，常见的不良反应有所不同，安全性良好。
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