乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）现已获批用于治疗甲状腺癌。以下简单介绍乐伐替尼治疗期间几种不良事件的类型和管理（包括剂量减少、支持性药物治疗和停药等）。

蛋白尿

在SELECT试验纳入的日本患者中，任何等级和≥3级的蛋白尿发生率分别为63.3％和20.0％，在一般人群中分别为31.0％和10.0％。乐伐替尼等VEGF抑制剂相关蛋白尿的机制尚不清楚。一种可能的机制是血栓性微血管病，可能会损害表达VEGFR的足细胞，这种足细胞在肾小球滤过中起着重要作用。另外，由于FGF参与足细胞分化和损伤后的恢复，因此FGF受体抑制可能对用MKI治疗患者的足细胞功能产生不利影响。然而，FGF受体抑制和毒性之间的关系仍不清楚，需要进一步研究。

应定期尿检以防范蛋白尿的发生。根据临床试验中的标准，如果蛋白尿是1级或2级，可以继续使用乐伐替尼。但如果蛋白尿发展为3级或4级（定义为尿蛋白≥3.5g/d或尿蛋白与肌酐比≥3.5），或者1级或2级患者出现水肿、积液或血清肌酐升高，应该中断乐伐替尼治疗，验尿以确定尿蛋白和/或尿蛋白与肌酐比。如果尿蛋白<3.5g/天并且没有出现水肿、积液或血清肌酐升高，可以以相同的乐伐替尼剂量继续治疗。蛋白尿改善至0-1级后，可以较低剂量重新开始使用乐伐替尼治疗。

由糖尿病或高血压引起的肾功能不全患者应谨慎管理。建议使用利尿剂治疗水肿，使用他汀类药物治疗高脂血症。此外，如果患者出现呼吸系统疾病（即肺水肿或积液）、肌酐增加或任何级别的腿部水肿，也建议中断乐伐替尼治疗。一旦这些症状得到改善，可以恢复其给药。之后通常建议以较低剂量继续治疗。

血小板减少

在SELECT试验纳入的日本患者中，血小板减少症发生率为：任何级别46.7％；≥3级6.7％，大多数不良事件为≤2级。一般人群血小板减少症的发生率分别为8.8％和1.5％。乐伐替尼治疗患者中血小板减少症的发生机制尚不清楚，但可能涉及抑制c-Kit和FGFR，两者都与巨核细胞生成有关。两种途径的抑制可能都会下调巨核细胞和血小板产生。

血小板减少症会增加出血风险，尤其是4级血小板减少症患者。因此，应仔细监测血小板计数。对于3级或4级血小板减少症患者，应减少乐伐替尼的剂量或停药。停药后，大多数血小板减少症症状迅速改善。

出血

所有抗血管生成多靶点激酶抑制剂（MKI）都伴随着发生出血不良事件的风险，最常见的表现为轻度鼻出血。出血是接受抗血管生成MKI治疗患者的常见死亡原因。因此，应该对这种并发症保持警惕。应特别注意甲状腺癌患者的出血风险。

在SELECT试验纳入的日本患者中，任何级别鼻出血的发生率为20％，均为1级或2级。关于乐伐替尼相关出血风险的重要信息来自日本的上市后研究，其中报告了14例出血。值得注意的是，甲状腺未分化癌患者出血的发生率为3.4％（238例中有8例）；分化型甲状腺癌患者出血的发生率为0.8％（778例中有6例）。大多数出血病例与肿瘤缩小和坏死有关，导致肿瘤或颈动脉出血。肿瘤已浸润或接近颈动脉有12例。由于动脉浸润或真皮瘘形成可能存在出血的风险，可能导致严重的并发症和死亡。

上述不良事件中，一半以上在开始使用乐伐替尼后几个月内发生，原因可能是由于肿瘤缩小，尤其是对于甲状腺未分化癌患者。因此，应至少在乐伐替尼治疗的前3个月内每月考虑影像学诊断，以确定肿瘤的存在。对于肿瘤快速增长或转移接近颈动脉、颈静脉的患者，应仔细评估多靶点激酶抑制剂（MKI）用药以避免出血的风险。

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