董卓的废帝、弑帝行为，虽然替自己建立了凌驾于皇权的无上权威，但是也同时将自己陷入了群起而攻的困境。函谷关以东，由袁绍、袁术两兄弟为首的关东联盟，聚集了冀州牧韩馥、兖州刺史刘岱、豫州刺史孔伷、河内太守王匡、陈留太守张邈、东郡太守桥瑁、济北相鲍信、山阳太守袁遗以及当时弃官逃亡的曹操，各拥兵数万，推袁绍为盟主，进行讨董行动。

在《三国演义》中，将这段历史加以创作，不但讨董诸侯从十一人增加到了十八人，并且为了突显吕布的勇猛以及桃园三兄弟的忠义，更杜撰了“温酒斩华雄”与“三英战吕布”的桥段。

事实上，《三国演义》所描写的十八路诸侯中，孔融因为青州一带的黄巾军而自顾不暇；公孙瓒基本上是受刘虞所统辖，未加入关东讨董联盟；马腾与韩遂本来就依附董卓，后来才与董卓闹翻；而陶谦等人则是心怀观望，并未表态；至于刘备则是在这段时间里认识了一生的宿敌——曹操。刘备首先与曹操一同到沛国招募义军讨伐董卓，但是却连参战的机会都没有，就被黄巾军击溃而投奔公孙瓒。袁绍、袁术两兄弟虽然高举勤王义旗，但是关东讨董联盟却是犹如一盘散沙，各州牧仿佛只是在做军力展现，真正投入战争的唯有孙坚与曹操两人，其中又以孙坚的表现最为突出。整场大战主要是孙坚一个人在面对董卓，而战场则是在阳人到大谷这一带。除了孙坚在阳人一带与董卓对峙外，河内太守王匡也“遣泰山兵屯河阳津”牵制着董卓军。至于袁绍则是屯兵河内，张邈、刘岱、桥瑁、袁遗屯兵酸枣，袁术屯兵南阳，孔伷屯兵颖川，韩馥在邺。虽然关东联盟声势浩大，却因担心董卓兵力强大，袁绍等人都不敢有所行动。当时袁术以表奏孙坚为行破虏将军，领豫州刺史为交换条件，命孙坚为讨袁先锋，自鲁阳城出发。

董卓则派遣步骑数万人与孙坚对峙，其中董卓部分的轻骑先到鲁阳城，这时孙坚大军已屯驻在鲁阳城外。接获战报后，孙坚神态自若，只命令“部曲整顿行陈，无得妄动”，等到董卓军队越来越多，孙坚才慢慢将军队导引入鲁阳城。入城后，孙坚对左右解释刚才的状况，“向坚所以不即起者，恐兵相蹈借，诸君不得入耳”。军人也是人，也会怕死的。在混乱中，往往因为逃命导致部队间互相践踏而使伤害扩大。孙坚正是因为如此才故作镇定，由此可知孙坚不但胆大，更懂得用兵之术。孙坚治军甚严，董卓不敢攻城，率领大军撤退，孙坚便趁机移屯梁东，结果却在部队移动的时候遭到董卓大军的包围，孙坚与数十骑突围而出。由于孙坚一向头戴红色的头盔，为了突围，孙坚将自己的头盔交给亲信祖茂，董卓大军误以为祖茂为孙坚，因此被祖茂引开，可见当时情况的惊险。孙坚在逃过一劫之后，马上整理军队，重新与董卓军会战于阳人一带，大破董卓军，并且斩下提督华雄之首。

由于孙坚立下汗马功劳，因此有人离间袁术与孙坚之间的关系，袁术听信谗言竟然不发粮草，孙坚为保大军粮食供应，一夜狂奔百余里，自阳人直奔鲁阳，要求袁术发放粮草。当年董卓随张奂平定并州时，就已经认识了孙坚，当时孙坚也是张奂手下的一员大将。有了这层交情，加上忌惮孙坚勇猛，因此董卓派遣将军李傕等面见孙坚表达有意和亲，并且许诺任由孙坚安排家族子弟选择州郡担任刺史、郡守，结果却遭到孙坚严词拒绝。事实上，当初在平定并州时期，孙坚就认为董卓为人反复，将来必定会造反，因此建议张奂杀掉董卓。张奂基于爱才，认为董卓熟悉羌族事务，是一名人才而不愿动手。董卓不知道自己曾经差点死在孙坚之手，否则也不会异想天开地以为可以拢络孙坚。孙坚进军到离洛阳约九十里的大谷一带，董卓为避其锋芒，便“寻徙都西入关，焚烧雒邑”，董卓盗掘帝陵，挟持皇帝与文武百官迁都到长安，同时为了削减盟军的力量，不惜采取焦土战术焚烧洛阳。

孙坚不费一兵一卒进入洛阳后，马上修缮皇陵，将董卓所挖掘的陵墓尽皆填平后才引军返回鲁阳。得知董卓撤离洛阳后，曹操立刻建议关东联盟率军追击。不想只有陈留太守张邈派遣部将卫兹协助曹操追击，其余州牧则按兵不动。最后曹操在酸枣遭到徐荣的袭击而败北，闹得沸沸扬扬的勤王大戏，就到此落幕结束。结束了讨董闹剧的关东联盟，不久袁绍与袁术两兄弟便开始失和，导致一连串的内讧，原本成为箭靶的董卓此时却安稳地待在长安，坐看关东联盟自乱阵脚。当初袁术以表奏孙坚为豫州刺史为交换条件，诱使孙坚参战。但是孙坚与董卓于阳人一带大战后，回军鲁阳城屯兵，并没有回到豫州。袁绍见豫州空虚，有意夺取豫州以扩充势力，便命令周昕攻占豫州，孙坚为此曾失望地大叹：“同举义兵，将救社稷。逆贼垂破而各若此，吾当谁与戮力乎！”袁术则认为袁绍此举分明是插足自己的势力范围，让自己无法对孙坚有所交代，因而埋下了两袁兄弟失和的种子。对关东联盟而言，汉献帝的即位是董卓所扶持，既然关东联盟打着反董的旗号，对于董卓所拥立的汉献帝自然也应该被打入“反贼集团”的成员中，否则关东联盟师出无名。况且，董卓若是凭借着汉献帝“挟天子以令诸侯”，袁绍反而进退失据，所以汉献帝是一定不能支持的。

既然不能支持汉献帝，那么袁绍就必须推举出一个足以号召天下的人物。原本的少帝刘辩是最佳人选，可惜早被董卓所害，于是袁绍就将脑筋动到了刘虞的身上，搞出来天降祥瑞那一套。不过袁绍此举除了遭到了曹操的反对外，刘虞本人更是严正拒绝。后来韩馥退而求其次，改请刘虞暂时担任尚书令，成为关东联盟的领袖。不料刘虞大怒之下，斩杀韩馥派来的使者。说起韩馥，算是三国群雄中最窝囊的一个了。身为冀州牧，韩馥论官阶与袁绍的渤海太守平行，论权力却高于渤海太守，却什么事情都听袁绍的指挥。袁绍虽然为渤海太守，但是渤海郡地处冀州境内，地狭民贫，无法供应袁绍大军充足军粮，往往需要仰赖冀州牧韩馥的支援，但是因为袁绍家世显赫，许多人因而前往投靠袁绍。见袁绍势力日渐壮大，韩馥开始担心袁绍染指冀州，所以动辄缩减对袁绍支援的军粮，两人的合作出现隔阂。后来，袁绍假传公孙瓒密谋夺取冀州的消息，韩馥受骗将冀州牧竟然拱手让给袁绍。

韩馥双手将冀州送给袁绍后，又怕袁绍对自己不利，整天提心吊胆，就找了个理由跑去投靠张邈。后来袁绍派遣使者前往与张邈通好，韩馥在席间看到袁绍的使者与张邈在讲悄悄话，心里一害怕，居然就跑到厕所自杀。另外一方面，公孙瓒因为自己曾经在袁术向刘虞求助时，建议刘虞不要派兵支援袁术，担心会遭到袁术报复，于是便派遣弟弟公孙越南下与袁术示好。袁绍成功骗取冀州后，袁术认为豫州有机可趁，联合公孙瓒攻打周昕，打算夺回豫州。不料公孙瓒之弟公孙越却被袁绍军队的流矢所射杀，公孙瓒因此迁怒袁绍，加上不满自己在冀州事件上被袁绍所利用，决定与袁绍翻脸。自己率领幽州军团企图南下与袁绍争夺冀州，投靠公孙瓒的刘备则被任命为别部司马，另外率领一支军队守平原县，与青州刺史田楷于山东一带牵制袁绍后方。袁术为了能够与袁绍抗衡，便和公孙瓒合作，企图南北夹击袁绍。袁绍不甘示弱，与刘表联合，以刘表在荆州的军力牵制袁术。袁术为了击败刘表，则命孙坚攻打荆州，围困襄阳。刘表计划由黄祖夜袭孙坚，自己则从襄阳城中率军夹击。然而孙坚抢先攻击黄祖，黄祖大败躲入岘山之中。孙坚趁胜追击，却被黄祖部将于竹林中射杀而死。

关东联盟的讨董行动，可说是东汉末年州牧割据的分水岭。在此之前，州牧虽然因为平定黄巾军而掌握兵权，但是仍然受汉政府节制，但是董卓迁都长安之后，虽然获得喘息的机会，同时也等于放弃了函谷关以东的控制力。自此以后，各地州牧拥兵自重，自成一格，名义上虽然是州牧，实际上却是父传子，兄传弟的封建局面，地方州郡的统治权，成了私相授受的物品，东汉王朝至此步入了分崩离析的局面。