在肺癌中，HER2是一个相对罕见的驱动基因，但由于肺癌患者的庞大基数，HER2突变的肺癌患者绝对数量并不少。长期以来，这些患者一直缺乏可用的精准疗法，但令人欣喜的是，随着抗体偶联药物的发展，他们终于可以受益于HER2靶向治疗。
今天我们有幸邀请到了上海市东方医院肿瘤科的周斐教授，请他为我们讲解肺癌中的HER2突变。
周斐教授专访
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什么是HER2突变？周斐教授：HER2是肺癌中比较少见的一个驱动基因。如果把肿瘤比作一辆公交车，驱动基因就是公交车的司机，它会决定肿瘤走向不同的方向。
肺癌中，最常见的驱动基因就是EGFR，此外还有相对少见的ALK、RET等等。HER2突变在肺癌中占2%左右，但由于我国每年新发肺癌数量超过100万，因此，每年新发的HER2突变患者约2万左右[1]，也是非常值得大家关注的一个群体。
HER2与肺癌中最常见的驱动基因EGFR同属表皮生长因子受体家族，EGFR也可以叫做HER1。这个家族的成员还有HER3和HER4。
HER2突变的肺癌有一些独特的临床病理特征：
女性较多。HER2突变肺癌患者60%以上是女性
比较年轻。一般肺癌高发年龄在60~70岁以上，而HER2突变肺癌患者60%以上不到60岁
不吸烟。80%以上的HER2突变肺癌患者既往不吸烟或者已经长期戒烟
如果一个年轻女性不吸烟的肺癌患者，做了常见的基因检测，EGFR、ALK、ROS1、RET等都是阴性的，那特别需要去关注患者是否存在HER2突变。
HER2突变是好事还是坏事？周斐教授：这个问题需要我们从多个角度去考虑。
首先，HER2突变是肺癌的一个驱动突变，是导致肺癌发生的原因。既往一些研究提示这类患者化疗效果比较差，容易发生远处转移，特别是脑转移。从这些方面来说，HER2突变是坏事。
但现在我们有了针对HER2突变的很好的靶向药，疗效相比过去的化疗有了非常大的提升，这又是好事。
所以对于HER2突变，我们应该把它当做一个客观发生的事实，并不是绝对好或绝对坏的事情。如果发现了HER2突变，我们就针对性地去治疗。
HER2突变肺癌治疗的过去周斐教授：肺癌中的HER2突变被发现其实已经超过20年，科学家和临床医生们尝试过很多针对性的治疗方法，包括化疗、单克隆抗体、泛HER抑制剂、免疫治疗等等。但这些研究大部分都以失败告终，它们在HER2突变的肺癌患者中疗效非常有限。泛HER抑制剂、单克隆抗体等靶向治疗方法用于HER2突变肺癌患者，有效率往往不超过30%[2]。
所以在过去，ADC药物诞生之前，HER2突变肺癌的治疗只能以化疗为主。在《中国临床肿瘤协会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》等很多指南中，HER2突变肺癌的一线治疗都是按照无驱动基因改变的治疗策略来进行，接受化疗或者免疫联合化疗。这些药物的疗效其实在HER2突变患者中非常有限，往往要差于那些真正没有驱动基因改变的患者。
HER2突变肺癌治疗的现在周斐教授：近些年，一类新型药物进入临床，那就是抗体偶联药物（ADC）。这种药物由三个部分组成，好比一辆装着炸药的火车：
单克隆抗体是火车头，可以和肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合，带着整列火车驶向肿瘤
细胞毒性药物是装着炸药的车厢，进入肿瘤后完成对肿瘤的精准爆破
连接子是车钩，把车厢连在车头上
ADC药物进入患者体内后，它的抗体部分就会寻找肿瘤细胞，然后连接子在肿瘤中断裂，释放细胞毒性药物去杀伤肿瘤，并避免对正常组织的误伤。
这张图就是HER2靶向ADC药物应用的一个经典案例，来自法国一位HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，接受过一线化疗和二线免疫治疗，但都发生了进展。左边是他入组临床试验时的PET/CT影像，全身存在非常广泛的转移，包括淋巴结、肾上腺、肝、脾、脑、骨都有转移。右边是他接受HER2靶向ADC治疗2个月之后的影像，全身肿瘤几乎完全消失。这个案例让临床医生和患者都倍感希望，展示出了HER2靶向ADC药物在治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌中的潜力。
HER2靶向ADC有什么副作用？周斐教授：虽然HER2靶向ADC疗效显著，但也可能出现一些副作用，包括类似化疗的血液毒性（如中性粒细胞减少、贫血）和消化道毒性（如恶心、呕吐）以及间质性肺炎。因此，在治疗期间可以使用止吐药物，并定期监测血常规，关注白细胞、血小板和血色素的变化，及时处理。如果在用药期间肿瘤控制良好，但出现咳嗽或气促，应警惕该不良反应，并及时联系医生。只要及早发现、诊断和治疗，大部分患者都能从不良反应中恢复。
如何检测HER2突变？周斐教授：HER2突变的突变类型非常复杂，目前已经发现40种以上。在临床中，我们大多数医院都会采用PCR的方法去进行检测。PCR检测速度很快，但由于探针引物比较固定，有可能漏掉一些比较少见的HER2突变类型。
因此，在临床中目前越来越建议采用二代测序（NGS）的方法去识别HER2突变，能够覆盖各种常见和罕见的HER2突变类型，不容易遗漏，助力每一位HER2突变患者都能获得最佳的治疗方案。
总结周斐教授：HER2突变是肺癌治疗中非常重要的驱动基因。虽然它的发生率不高，在肺癌中只占2%左右，但由于肺癌患者的庞大基数，每年仍然会有约2万名以上的HER2突变肺癌新发患者，值得我们去关注。
过去对于HER2突变肺癌我们没有很好的靶向药物，泛HER抑制剂、单克隆抗体的疗效都不理想，只能以化疗为主。但现在我们有了疗效很好的HER2靶向ADC药物，很多患者应用之后出现了肿瘤的退缩，对肿瘤的控制时间也比较长久。这类药物目前已经在中国获批用于HER2突变的肺癌患者。
作为临床医生，我们要考虑患者是否存在HER2突变的可能。尤其是不吸烟的年轻女性患者，如果EGFR、ALK、ROS1等驱动基因都是阴性，一定要考虑HER2突变的可能性。既往我们通常采用PCR的方式进行检测，但会漏掉很多较为少见的HER2突变类型，目前更推荐采用NGS的方法检测HER2突变，指导患者的精准治疗。
我们也期待有越来越多的肺癌HER2突变患者能从HER2靶向ADC药物中获益，实现更好的生存。
往期回顾
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材料编码：CN-20241216-00007
参考文献：
[1]. Meng H, Guo X, Sun D, et al. Genomic profiling of driver gene mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer[J]. Frontiers in Genetics, 2019, 10: 1008.
[2]. Nützinger J, Lee J B, Low J L, et al. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer–the past, present, and future[J]. Lung Cancer, 2023, 186: 107385.
[3]. Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Abstract CT248: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT248-CT248.
