◎卢煜明

在中国，平均每分钟有7.5个人被确诊为癌症。世界卫生组织预计，按照目前的趋势，全球癌症病例数将在未来20年增加60%，其中81%的病例来自中低收入和中等收入国家。早发现、早干预、早治疗，是各国应对癌症的共识。其中，基因检测技术被寄予厚望。

仍有优化与提升空间

我在1997年发现孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA，并研发出一套新技术准确分析和度量母亲血浆内的胎儿DNA，也就是无创DNA产前检测（NIPT）。

NIPT技术推出十年，检测精准度已达到99%以上。不过这个技术仍然有优化与提升的空间。

目前NIPT在全球最大的应用仍是染色体异常遗传病的筛查，比如唐氏综合征。在单基因疾病的筛查上，NIPT也很有应用价值，比如地中海贫血症。在国外，目前单基因疾病的筛查与诊断费用很高。下一代NIPT如果可以得到应用，可以解决这方面问题。

现在的NIPT是用DNA来做遗传标记物。下一代NIPT，可以在表观遗传这一方向发展。

此外，除了DNA，RNA（核糖核酸）是否也可以做NIPT？我之前研究过将RNA作为NIPT标记物，问题在于RNA的稳定性比DNA低。这也是现在的新冠病毒mRNA疫苗需要在-80℃的容器中保存的原因。

第一代NIPT测的是来自胎盘血浆中的游离DNA，是cell-free DNA（cfDNA）。这存在一个问题，即胎儿与胎盘染色体结构在极少数个案中有可能不同。因此有人担心，如果完全用胎盘的DNA做胎儿的诊断，就有出错的可能。所以如果NIPT显示阳性，还需要进行羊水穿刺确诊。

不过，NIPT已经做了大量的检测，不正常的占比非常小。现在有人在推cell-based DNA的NIPT，如果这项技术准确可行，NIPT就可用于临床诊断，而不仅仅用于筛查。

癌症早筛能降低癌症死亡率

我曾经说，未来10年癌症早期筛查能真正用于降低癌症死亡率。对这一论断，我现在仍然保持乐观。

2017年，我的团队在《新英格兰医学杂志》上发表了关于鼻咽癌筛查的论文。在那项研究中，采用液体活检筛查出来的阳性案例中，11%确诊得了癌症。也就是说，阳性预测值（PPV）是11%。经过筛查的实验组中因鼻咽癌死亡的人数只占对照组未经过筛查死于鼻咽癌人数的10%。

2018年，我们发展出第二代技术，PPV已经达到19.5%。2020年，PPV达到35%。现在，我们计划在粤港澳大湾区推出第二代技术，名字叫Prophecy（先知）。

10年的时间，足够将鼻咽癌的筛查技术做好，能显著降低鼻咽癌的死亡率。现在，运用这一技术使其他癌种筛查上的PPV达到20%或者30%，在科学上是可行的。

另外，PPV从11%升至19.5%，再到35%，看起来提升缓慢，实则其中的难度很大。这需要公众明白几个概念。

媒体常常会提到检测产品的灵敏度与特异性。其实，对于检测者来说，最重要的反而不是这两个指标，而是PPV。它会告诉检测者真正得病的可能性有多少。

NIPT如今很成熟，2011年第一代技术推出的时候，PPV是50%，现在已经超过90%了。很多产品的灵敏度与特异性会高于90%，但PPV通常不会像灵敏度与特异性那么高，因为PPV的高低与人群中的患病比例有关，越少人得的病，疾病筛查的PPV就越低。

在广东地区做鼻咽癌筛查，每10万个人中有35个鼻咽癌阳性者，2017年筛查的PPV能达到11%就很不容易了。

癌症早筛因癌种而异

对于有人认为癌症早期筛查会导致过度医疗，我的看法是，看待癌症早期筛查，要本着科学的态度。与怀孕检测不一样，癌症有诸多癌种，有不同的位置、不同的成因、不同的症状。

有一些癌症，就算很早被确诊，也很难人为影响其发展进程，比如胰腺癌。而不少癌症，早发现后是有应对手段的。如鼻咽癌，在早期就有有效的干预手段。鼻咽癌治疗及时，长期的生存率能超过90%。乳腺癌、大肠癌、肺癌也会因早筛受益。这些癌症在中国以至全球均比较普遍。针对这些癌症进行大样本的筛查与研究是必要的。

此外，对某种癌症的高危人群进行筛查，也是有用的。比如家族中有人得过大肠癌，对家人进行大肠癌的筛查，就很有必要。

很多人关心，应用于鼻咽癌筛查的液体活检技术模型能否复制到其他癌症上。据我了解，美国Grail公司正在英国的国家医疗服务体系（NHS）中做一个14万人的临床试验，采用的是其开发的癌症血液检测技术（Galleri）。几年后，就可以看到这类技术对于癌症生存率会有什么影响。

前几年，国内不少基因检测公司开展消费级应用，帮消费者预测某些疾病的患病概率。我认为，这些公司需要给检测者、消费者更加精准的解释。通过基因测序预测一个人得某种病的概率，除了少数单基因疾病，对其他慢性病的预测是不太准确的，比如糖尿病、高血压。

还要注意的是，检测得到的数据与隐私权息息相关，大量的数据累积有可能成为公司商业活动的资源。

基因测序技术的临床应用，除了遗传性疾病、单基因疾病与肿瘤筛查，我们与香港威尔斯亲王医院的ICU（重症监护病房）合作，看能否用血浆DNA技术诊断ICU病人的细菌感染。基因测序技术还可以用于检测药物的有效性。此外，我们与美国国立卫生研究院合作，用DNA测序技术发现肺部器官移植病人手术后的排异迹象。

（作者系中国科学院院士，由孙爱民采访整理）

《医学科学报》 (2023-12-01 第2版 要闻)