导语：研究深入探讨了乳腺癌骨转移的免疫微环境，揭示了通过靶向TIGIT和髓源性抑制细胞（MDSCs）来激活抗肿瘤免疫反应，从而抑制乳腺癌骨转移的新策略。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，远处器官的转移性复发，尤其是骨转移，不仅难以治愈，还常常伴随着严重的并发症，如病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫。目前，针对骨转移的治疗主要集中在减轻症状和延缓疾病进展，但缺乏有效的预防和治疗手段。免疫检查点抑制剂（ICB）在多种癌症治疗中取得了突破性进展，深入理解骨转移微环境的免疫特性，探索新的免疫治疗策略，对改善乳腺癌转移和提高生存质量具有重要意义。

2024年3月，Cancer Discovery杂志发表了题为"Combining TIGIT Blockage with MDSC Inhibition Hinders Breast Cancer Bone Metastasis by Activating Anti-Tumor Immunity"的研究，旨在探索乳腺癌骨转移过程中免疫微环境的动态变化，特别是髓源性抑制细胞（MDSCs）与T细胞之间的交互作用，并评估靶向TIGIT和IL1β的治疗策略在抑制乳腺癌骨转移中的效果。

本研究采用了一种免疫活性的小鼠模型来模拟自发性乳腺癌骨转移的过程。研究团队通过流式细胞术、免疫组化、RNA测序等方法，分析了不同骨转移阶段的骨髓和骨转移病灶中的免疫细胞组成和基因表达谱。研究旨在识别调控免疫抑制微环境的关键分子和细胞类型，并评估靶向这些分子的潜在治疗效果。研究中使用了特定的中和抗体来干预PD-1、TIGIT以及炎症因子IL1β，以评估这些干预措施对骨转移进程和生存期的影响。

本研究首先通过免疫活性小鼠模型对乳腺癌骨转移的免疫微环境进行了深入分析。结果显示，骨转移病灶中显著浸润了免疫抑制性的粒细胞和T细胞，其中T细胞在骨髓中的数量在转移早期和晚期均显著减少，而在转移核心区域却高度聚集。此外，流式细胞术分析发现，与正常骨髓相比，骨转移病灶中的髓系细胞，特别是粒细胞的数量明显增多，这可能是增强了骨髓生成过程。

TIGIT和PD-1信号轴在免疫抑制中的作用

进一步的转录组分析揭示了在骨转移过程中，TIGIT和PD-1信号轴在调控免疫抑制微环境中的关键作用。研究中发现，与正常区域相比，转移核心区域的免疫抑制基因签名高度表达，包括已知的MDSC标记物如PD-L1、IL1β等。此外，与正常骨髓分离的粒细胞相比，从骨转移病灶分离的粒细胞显示出显著增强的精氨酸酶活性，是MDSCs的特征之一。

IL1β作为免疫抑制的关键因子

研究进一步发现，IL1β在骨转移相关粒细胞中高度表达，并与MDSC标记物的表达显著相关。IL1β不仅在骨转移微环境中的蛋白水平升高，而且在骨髓细胞中诱导免疫抑制基因的表达，提示IL1β可能通过促进粒细胞向MDSCs的转变来驱动免疫抑制。

研究团队采用了中和抗体靶向PD-1、TIGIT以及IL1β，评估了这些干预措施对骨转移进程的影响。结果显示，与对照组相比，联合使用IL1β和TIGIT的中和抗体治疗显著减少了骨转移的严重程度。严重骨转移病灶的发生率在联合治疗组中显著降低，且与单一治疗相比，联合治疗组的无病生存期（DFS）和总体生存期（OS）均有显著提高。

特别值得注意的是，尽管PD-1抑制剂在减少脊髓压迫（SCC）方面显示出潜力，但也引起了严重的免疫相关事件（IREs），包括致命的细胞因子风暴。相比之下，靶向TIGIT的抗体治疗没有引起类似的严重不良事件，并且在联合治疗中显示出了良好的安全性。

本研究为乳腺癌骨转移的治疗提供了新的视角，强调了免疫微环境中免疫细胞间交互作用的重要性，并指出了TIGIT和IL1β作为新的治疗靶点的潜力。研究结果表明，联合使用免疫检查点抑制剂和炎症因子中和抗体，可能是一种有效的治疗策略，有助于激活抗肿瘤免疫反应，抑制骨转移的进展。但研究仅在小鼠模型中取得了积极结果，需要进一步的临床研究来验证这些发现在人类患者中的适用性和安全性。

MONTERAN L, ERSHAID N, SCHARFF Y, et al. Combining TIGIT blockade with MDSC inhibition hinders breast cancer bone metastasis by activating antitumor immunity[J]. Cancer Discov, 2024, 14(7): 1252-1275. DOI:10.1158/2159-8290.CD-23-0762.

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