神经嗜性疱疹病毒感染与痴呆症的发病机制密切相关，而疫苗的非靶向免疫调节效应可能对神经退行性疾病产生潜在影响。2025 年 4 月，《自然》发表的一项研究利用英国威尔士地区基于出生日期的带状疱疹疫苗（Zostavax）接种政策，通过回归不连续性设计（RDD）开展自然实验，探讨减毒活疫苗对痴呆症发病的影响。
研究以 1933 年 9 月 2 日为 eligibility cut-off，将出生日期紧邻该日期的人群分为无接种资格组（出生日期早于该日）和有接种资格组（出生日期当日及之后），两组人群在年龄、健康行为、社会经济特征等方面高度可比。分析 282,541 名无基线痴呆症的威尔士居民电子健康记录，随访 7 年发现：接种资格使疫苗接种率从 0.01% 骤升至 47.2%，接种带状疱疹疫苗显著降低新发痴呆症风险，绝对风险减少 3.5 个百分点（95% CI: 0.6–7.1, P=0.019），相对风险下降 20.0%（95% CI: 6.5–33.4），且女性保护效应更强。通过英格兰及威尔士死亡证明数据验证，疫苗对痴呆相关死亡率的影响一致，进一步支持其因果效应。
机制分析显示，疫苗可能通过双重途径发挥作用：（1）减少水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）的临床及亚临床激活，减轻神经炎症和血管损伤；（2）通过异源免疫调节激活先天性免疫，增强抗病毒应答。研究未发现疫苗对其他常见慢性病或健康行为有显著影响，排除了混杂因素干扰。
该研究是首个利用自然实验提供带状疱疹疫苗与痴呆症因果关联的证据，其效应大小和成本效益提示疫苗可能成为预防或延缓痴呆的重要手段。尽管研究局限于减毒活疫苗（Zostavax）且随访时间有限，但其为探索疫苗的神经保护作用开辟了新路径，尤其为重组带状疱疹疫苗（Shingrix）的相关研究提供了理论依据，对全球老龄化背景下的痴呆症预防具有重要公共卫生意义。
一、研究背景：病毒感染与神经退行性疾病的隐秘关联阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会面临的最严峻公共卫生挑战之一，其病理机制与慢性神经炎症、病毒感染的关联性近年来逐渐被揭示。水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）和单纯疱疹病毒（HSV）等神经嗜性病毒长期潜伏在神经系统中，可能通过激活炎症反应、促进 β- 淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白磷酸化加速认知退化。例如，克利夫兰诊所的研究发现，HSV-1 感染可通过激活转座因子（TEs）引发神经退行性病变，而抗病毒药物（如伐昔洛韦）可显著降低 AD 风险。2025 年 4 月 2 日，《自然》杂志发表的一项研究意外发现，带状疱疹疫苗（Zostavax）接种可使老年人未来 7 年 AD 风险降低 20%，这一 “护脑效应” 为 AD 预防开辟了全新路径。
二、研究设计：自然实验与回归不连续性设计的完美结合该研究利用英国威尔士地区的特殊疫苗接种政策 —— 以 1933 年 9 月 2 日为界，划分免费接种资格，形成了一个 “几乎完美的自然实验”。研究团队采用回归不连续性设计（RDD），分析了 28 万余名老年人的健康数据，随访时间长达 7 年。
关键优势：消除混杂因素：两组人群仅相差数天出生日期，生活背景、健康行为等变量高度相似，确保了结果的可靠性。高外部效度：政策覆盖全人群，避免了传统临床试验的选择偏倚。核心发现：绝对风险降低 3.5%：接种疫苗者 AD 发病率从 17.5% 降至 14.0%。相对风险下降 20%：疫苗对女性保护效应更显著（风险降低 24%），可能与女性免疫应答更强有关。三、研究结果：疫苗的 “护脑效应” 与潜在机制对 AD 的特异性保护疫苗未显著影响心血管疾病、糖尿病等慢性病发病率，表明其作用机制与神经保护直接相关。例如，接种者因痴呆死亡的风险降低 18%，进一步支持疫苗对神经退行性病变的抑制作用。双重保护机制减少病毒激活与神经炎症：VZV 长期潜伏在脊髓后根神经节，疫苗通过增强特异性 T 细胞免疫（VZV-CMI），减少病毒再激活频率，从而降低神经炎症和血管损伤。非目标免疫调节：减毒活疫苗（如 Zostavax）可能通过激活先天性免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞），增强对其他病原体的防御能力。研究发现，未接种流感疫苗者中，带状疱疹疫苗的效果更显著，提示免疫 “底层状态” 可能影响疫苗的非特异性保护。性别差异的免疫基础女性对疫苗的反应更强，可能与雌激素促进 TLR7 通路激活有关。TLR7 通路可诱导更高水平的 α 干扰素，增强抗病毒免疫。此外，女性肥大细胞的免疫反应更活跃，可能放大疫苗的保护效应。
四、研究意义：从实验室到临床的范式转变现有疫苗的 “隐藏功能”带状疱疹疫苗的意外发现提示，其他疫苗（如流感疫苗、肺炎疫苗）可能也具有未被充分认识的神经保护作用。例如，葛兰素史克的研究显示，重组带状疱疹疫苗（Shingrix）对 AD 的保护效力可能优于 Zostavax。抗病毒策略的新方向研究支持 “病毒 - 免疫 - 神经退行性病变” 的因果链，为开发靶向抗病毒药物（如抗 HSV-1 药物）提供了理论依据。例如，伐昔洛韦可通过抑制 HSV-1 复制，降低 AD 风险。公共卫生的经济性突破与年费用高达 18 万元的抗 AD 药物（如仑卡奈单抗）相比，带状疱疹疫苗成本低（约 1500 元 / 剂）、安全性高，具有显著的成本效益。若在 50 岁以上人群中普及接种，预计可减少 30% 的 AD 病例。五、研究局限与未来方向样本与随访的局限性研究样本主要来自英国威尔士，需在亚洲、非洲等多样化人群中验证。此外，7 年随访时间较短，无法评估疫苗对长期认知衰退的影响。新疫苗的潜力新一代重组疫苗 Shingrix 已取代 Zostavax，其保护效力更高（≥50 岁人群保护率 97%），且免疫应答更持久。葛兰素史克正在开展 Shingrix 对 AD 影响的临床试验。机制研究的深化病毒 - 淀粉样蛋白关联：VZV 是否直接促进 β- 淀粉样蛋白沉积？动物模型研究显示，VZV 感染可诱导淀粉样斑块形成。免疫调节的分子通路：疫苗如何通过激活先天性免疫影响 Tau 蛋白磷酸化？联合干预的可能性未来研究可探索疫苗与抗病毒药物（如阿昔洛韦）、抗炎药物（如 NSAIDs）的协同作用，或针对特定人群（如携带 APOE4 基因者）的精准预防策略。六、结语：科学意外与老龄化社会的新希望这项研究不仅揭示了带状疱疹疫苗的 “护脑效应”，更开启了通过病毒防控预防神经退行性疾病的新纪元。从实验室到临床，从单一疫苗到多靶点策略，我们正逐步构建 AD 预防的立体网络。未来，随着 Shingrix 等新一代疫苗的普及和抗病毒药物的研发，或许 “一针疫苗预防痴呆” 将不再是科幻，而是全球老龄化社会的现实福祉。
参考文献
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