引言

逆转肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）功能衰退是许多癌症免疫治疗策略的重点，但人们对引发和维持TIL功能减退的条件及其可逆性知之甚少。镍纹蛋白样蛋白（METRNL）是一种因运动或寒冷暴露而分泌的细胞因子，可改善葡萄糖耐量，诱导与米色脂肪产热相关的基因表达，并刺激脂肪组织巨噬细胞的替代激活【1, 2】。METRNL通过AMP激活蛋白激酶（AMPK）或过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARδ）【3】增加脂肪酸氧化相关基因和抗炎基因的表达，并通过PPARγ改善胰岛素敏感性【4】。METRNL也由M2极化巨噬细胞分泌在屏障组织中，最近的研究表明巨噬细胞分泌的METRNL可以抑制慢性炎症并促进骨骼和心肌修复【5, 6】，但METRNL是否以及如何在T细胞生物学中发挥作用从未被报道。

近日，约翰·霍普金斯大学医学院的Michael Lim团队在Immunity杂志上发表了文章The cytokine Meteorin-like inhibits anti-tumor CD8+ T cell responses by disrupting mitochondrial function，他们证明METRN是肿瘤微环境（TME）中免疫细胞分泌的一种代谢活性细胞因子，可促进TME中TIL功能减退。从机制上讲，METRNL增加了PPARδ活性，导致线粒体去极化和氧化磷酸化减少，从而引发CD8+T细胞代谢向糖酵解转变，其敲除或下调则能改善CD8+T细胞代谢并延缓肿瘤生长，证实靶向METRNL-E2F-PPARδ途径以支持TME中CD8+T细胞功能的治疗潜力。

该团队首先对从未经治疗的胶质母细胞瘤（GBM）、前列腺癌（PRAD）、膀胱尿路上皮癌（PRAD）和肾细胞癌（RCC）患者中分离出的TIL和外周血单核细胞（PBMC）进行RNA-seq分析，将METRNL确定所有四种肿瘤类型共有的CD8+TIL和PBMC之间显示出差异表达的基因。随后，他们将分泌METRNL的CD8+T细胞与幼稚CD8+T细胞共培养，发现可引起增殖减少，若利用siRNA抑制Metrnl表达，则能减缓小鼠体内肿瘤进展。除了肿瘤浸润CD8+T细胞外，他们进一步分析了PRAD浸润免疫细胞的单细胞测序数据，确认单核/巨噬细胞和树突状细胞也会表达METRNL，且自分泌和旁分泌信号传导均可对CD8+TIL产生抑制作用。功能障碍线粒体的积累是CD8+TIL特征之一，已知METRNL可调节葡萄糖耐量和线粒体电子传递链等多种代谢过程，于是该团队用线粒体膜电位染料TMRM和示踪染料MitoTracker测定METRNL暴露后T细胞中线粒体结构完整性，结果显示T细胞中MitoTracker染色呈剂量依赖性减少且膜电位遭到破坏，这些变化直接导致ROS累积、DNA双链断裂以及细胞凋亡增加。为进一步了解由此引起的代谢变化，他们在高剂量METRNL暴露后对CD8+T细胞的代谢物进行了液相色谱-质谱分析，与对照组间差异最明显的代谢途径与糖酵解有关，暴露组的糖酵解产物增加。接下来，他们比较了WT和Metrn1-/-CD8+T细胞的差异表达基因，观察到编码T细胞效应细胞因子（Gzma/f/g）、炎症细胞因子（Il-10/13/24/4/5等）、趋化因子受体（Ccr1、Cxcr1）的基因在Metrn1-/-CD8+T细胞中上调。为识别METRNL下游的转录因子，他们使用ISMARA工具重新分析上述RNA-seq数据，发现最显著的差异存在于E2F中，之前的工作已报道E2F、PPARδ和METRNL在缓解骨骼肌胰岛素抵抗中的联系【3】，他们测试了METRNL处理后CD8+T细胞中PPARδ的转录及活性，一方面METRNL处理增加了PPARD表达，但该效果在加入E2F泛抑制剂后被消除，另一方面，他们发现在WT CD8+T细胞中加入PPARδ拮抗剂后，细胞中线粒体呼吸能力呈剂量依赖性增加，提示METRNL通过CD8+T细胞中的E2F-PPARd途径对线粒体呼吸产生影响。

模式图（Credit: Immunity）

综上，这项工作证明细胞因子METRNL是CD8+T细胞代谢的可逆调节因子，可促进肿瘤微环境中TIL功能减退，因此，可通过靶向METRNL-E2F-PPARδ轴来支持CD8+TIL线粒体功能以发挥抗肿瘤活性。

参考文献

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文章来源|“BioArt”

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