研究人员发现，阻断癌细胞中的某些 DNA 修复过程可以通过提醒免疫系统攻击肿瘤来提高放射治疗的有效性。

CMRI 研究人员发现，DNA修复途径控制着放疗后癌细胞的死亡方式。阻断同源重组这一关键修复过程，可以迫使癌细胞死亡，从而激活免疫系统。

澳大利亚儿童医学研究所(CMRI)的科学家发现了癌症研究的重大突破：放射治疗后细胞以不同方式死亡的原因。这一意外发现可能为癌症患者带来更有效的治疗方法和更高的治愈率。

该研究由 Radoslaw Szmyd 博士发表在《自然细胞生物学》杂志上，他是第一作者，也是 CMRI 基因组完整性部门的成员，该部门由 Tony Cesare 教授领导。

放射治疗（也称为放疗）是一种极其重要的癌症治疗方法。几十年来，科学家们一直在努力了解为什么放射治疗会以不同的方式杀死同一肿瘤中的细胞。这一点很重要，因为某些形式的细胞死亡不会被免疫系统察觉，而另一些细胞死亡会引发杀死其他癌细胞的免疫反应。释放患者的免疫系统来杀死癌细胞并清除肿瘤是癌症治疗的主要目标。

“我们研究的惊人结果是，DNA修复通常保护着健康细胞，而它决定了放疗后癌细胞的死亡方式，”Cesare 教授说：“我们细胞内的 DNA 不断受到损伤，而 DNA 修复一直在进行，以修复这种损伤并保持细胞健康。然而，现在这些修复过程似乎可以识别何时发生了巨大损伤（例如，来自放疗），并指导癌细胞如何死亡。”

Cesare 教授继续说道：“当放射疗法损伤的 DNA 通过同源重组方法修复时，癌细胞会在繁殖过程中死亡——这一过程称为细胞分裂或有丝分裂。至关重要的是，细胞分裂过程中的死亡不会被免疫系统注意到，因此不会激活免疫反应。这不是我们想要的。然而，通过其他 DNA 修复方法处理辐射损伤 DNA 的细胞在细胞分裂过程中存活了下来，但存活下来的方法是向细胞中释放 DNA 修复的副产物。对于细胞来说，这些修复副产物看起来像病毒或细菌感染。这会导致癌细胞死亡，从而警示免疫系统。这正是我们想要的。”

癌细胞的染色体，DNA 染成蓝色，端粒染成绿色，着丝粒染成粉色。图片来源：儿童医学研究所

研究小组发现，阻断同源重组改变了癌细胞的死亡方式，也就是说，癌细胞现在以一种引发强烈免疫反应的方式死亡。研究小组还发现，BRCA2 基因突变的癌细胞在放射治疗后不会在有丝分裂中死亡。BRCA2 基因对乳腺癌非常重要，也是同源重组所必需的。

除了解决一个重大的科学难题之外，这些发现还将使我们能够使用阻断同源重组的药物，迫使接受放射治疗的癌细胞死亡，从而提醒免疫系统有癌症的存在（免疫系统以前并未注意到），发出信号，表明需要摧毁癌症。

Cesare 教授将这些突破归功于活细胞显微镜技术，该技术使他的团队能够在放射治疗后一周内跟踪受辐射的细胞。“实时成像向我们展示了放射治疗后结果的全部复杂性，使我们能够弄清楚发生这种情况的确切原因。”

联合项目负责人、西悉尼地方卫生区放射肿瘤学网络的放射肿瘤学家 Harriet Gee 副教授表示，这些发现解答了困扰该领域 30 年的一个临床问题。“我们发现，肿瘤细胞在放射治疗后死亡的方式取决于特定 DNA 修复途径的参与，尤其是在以非常高的集中剂量进行放射治疗时。这为通过结合其他疗法（尤其是免疫疗法）来增强放射治疗效果，从而提高癌症治愈率提供了新的机会。”

Cesare 教授表示，Szmyd 博士花了六年时间研究这个“极其困难的难题”，“完成如此规模的项目需要毅力，这证明了 Radek 和团队的实力。每个人都知道患者正在与癌症作斗争。发现这种有可能对人们的生活产生重大影响的东西是非常有意义的。”

该论文的作者包括 CMRI 研究人员 Sienna Casolin、Lucy French、Anna Gonzalez-Manjon 博士、Melanie Walter 博士、Lea Cavalli、Scott Page、Hilda Pickett 教授、Chrisopher Nelson 博士和来自美国克利夫兰诊所神经学研究所的 Andrew Dhawan 博士以及来自悉尼大学韦斯特米德临床学院的 Eric Hau 副教授。

资金来源：MRFF、Westmead 慈善信托基金、新南威尔士州癌症理事会、澳大利亚癌症研究基金会、澳大利亚国家卫生和医学研究委员会、澳大利亚国家卫生和医学研究委员会。

参考文献：“DNA 损伤后同源重组促进非免疫原性有丝分裂细胞死亡”，作者：Radoslaw Szmyd、Sienna Casolin、Lucy French、Anna G. Manjón、Melanie Walter、Léa Cavalli、Christopher B. Nelson、Scott G. Page、Andrew Dhawan、Eric Hau、Hilda A. Pickett、Harriet E. Gee 和 Anthony J. Cesare，2025 年 1 月 13 日，《自然细胞生物学》。DOI：10.1038/s41556-024-01557-x

来源：澳大利亚儿童医学研究所(CMRI)

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