2024年1月4日，德国柏林马克斯普朗克学会分子遗传学研究所Aydan Bulut-Karslioglu实验室在Nature Cell Biology发表了题为“FOXO1-mediated lipid metabolism maintains mammalian embryos in dormancy”的文章，报道了FOXO1介导脂质代谢维持哺乳动物胚胎处于休眠状态。

研究背景及科学问题

休眠是干细胞的主要功能之一，它可使细胞处于可逆的非增殖状态，同时也是早期发育中保存早期胚胎的手段[1]。前期研究发现生长抑制调节剂mTOR（mTORi）会暂停小鼠在体外的发育[2]，但胚胎休眠是如何维持的尚不清楚。本文作者利用mTORi诱导胚胎干细胞（ESCs）进入和退出滞育状态，探究其滞育期间的生理活动和能量来源。

3. 重要发现及亮点

1）体外ESCs滞育可逆，并在滞育过程中基因组高度活跃

为了研究mTORi诱导滞育的组织特异性，作者利用无标记定量质谱法对进入和退出滞育的ESCs和滋养层干细胞（TSCs）进行了蛋白质组分析，发现只有ESCs在mTORi处理下进入滞育状态，并在退出mTORi后重新被激活。作者进一步探究了ESCs处于滞育时期的生理活动，发现其在滞育时期染色质变化明显，表现出大量染色质重组和核周异染色质化的增加，这表明ESCs在mTORi诱导的滞育过程中基因组在不断的变化。

2）肉碱平衡胚胎脂质利用从而延长滞育

为了探究滞育过程中胚胎的能量来源，作者从代谢组学中发现脂质被富集，进一步发现滞育时期脂肪酸氧化(fatty acid Oxidation ,FAO)促进酶CPT1（肉碱棕榈酰转移酶-1）表达增加，说明FAO是滞育过程利用能量的途径。通过BODIPY染色和单细胞定量发现添加肉碱使胚胎加速脂滴（lipid droplets, LDs）消耗，并且胚胎的滞育时间延长。以上这些说明肉碱通过调节胚胎中的脂质使用来延长体外滞育时间。

3）肉碱加深胚胎的休眠状态

既然肉碱使胚胎的滞育时间延长，那么它的休眠状态是否会受到影响呢？由于休眠状态下的新生转录、组蛋白乙酰化和翻译水平都较低，因此作者通过免疫荧光检测了胚胎中的组蛋白乙酰化和转录水平，结果发现添加肉碱使胚胎进入更深的休眠状态，且胚胎仍能从深度休眠中被重新激活。质谱检测发现添加肉碱的胚胎代谢物水平降低，再次证明了肉碱加深了胚胎的休眠状态。

4）FOXO1介导肉碱平衡胚胎脂质利用

FOXO1作为已知的脂质代谢调节因子，并且在滞育时期中逐渐上调，作者因此检测其是否在滞育期间利用脂质发挥作用。通过抑制FOXO1，发现无论是否添加肉碱，ESCs都会被重新激活，因此肉碱介导的FAO依赖于FOXO1活性。最后作者利用单胚胎蛋白质组学再次证明了FOXO1对于滞育胚胎的能量平衡和维持细胞休眠是至关重要的。

4. 对领域贡献

本研究揭示了滞育中的小鼠胚胎利用脂质作为主要能量来源，在体外向胚胎补充肉碱可以平衡脂质消耗，使胚胎处于更深的休眠状态，并延长胚胎寿命。研究人员确定了FOXO1是休眠胚胎能量平衡的重要调节因子，并通过对休眠细胞的分析提出，它可能是成年组织休眠的常见调节因子，这为我们探究胚胎滞育提供了新的见解。

5. 存在问题及分析

本文作者的研究结果表明，肉碱平衡胚胎脂质消耗从而延长滞育，FAO是滞育过程利用能量的途径，但是肉碱是怎样增强FAO从而平衡脂质消耗最终延长滞育的研究有待进一步探索。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-023-01325-3

参考文献：

[1]Marescal O, Cheeseman IM. Cellular Mechanisms and Regulation of Quiescence. Dev Cell. 2020 Nov 9;55(3):259-271.

[2]Bulut-Karslioglu A, Biechele S, Jin H, Macrae TA, Hejna M, Gertsenstein M, Song JS, Ramalho-Santos M. Inhibition of mTOR induces a paused pluripotent state. Nature. 2016 Dec 1;540(7631):119-123.

[3]Chakrabarti P, Kandror KV. FoxO1 controls insulin-dependent adipose triglyceride lipase (ATGL) expression and lipolysis in adipocytes. J Biol Chem. 2009 May 15;284(20):13296-13300.