最近，JCI Insight期刊网站上发布了一篇名为《小分子“潜伏期促进剂”在体外抑制HIV重新激活的机制及效果》的文章，文中提到HIV之所以不能被根治，是因为体内有一些潜伏的病毒细胞“藏着”。即便病毒暂时被控制住了，这些细胞依然可能重新激活，引发慢性的免疫反应。
为了找到解决办法，科学家们研究了26种小分子药物，看看它们能否阻止HIV的激活和表达。这些药物被称为“潜伏期促进/沉默剂（LPAs）”，它们能够在T细胞被激活后，阻断HIV不同阶段的转录过程。比如说，像CDK抑制剂和剪接抑制剂这类药物，不仅能够抑制病毒RNA的生成，还可以防止未被激活的细胞中病毒的剪接过程。这项研究还发现了一些可能影响HIV表达的细胞因子和通路，这为科学家们未来减少免疫激活、甚至实现HIV的“功能性治愈”提供了新的方向。
HIV无法被根治的原因HIV 之所以无法根治，并不是因为没有足够强效的抗病毒药物。实际上，现有的抗病毒药物已经非常强大，能够有效控制病毒的复制问题。真正的挑战在于病毒的“潜伏性”。简单来说，HIV 会把自己的 DNA 整合进宿主细胞，尤其是 CD4+ T 细胞里，形成潜伏的病毒储藏库，这些细胞遍布全身。这些潜伏的病毒细胞并不活跃，不会像普通病毒那样复制或产生病毒颗粒，这也是抗逆转录病毒治疗（ART）无法影响它们的原因。由于这些储藏库细胞和普通细胞几乎没有区别，免疫系统难以识别它们，也无法有效清除。当潜伏病毒重新激活，HIV 就会再次复制，导致感染反复发作。因此，想要彻底治愈 HIV，必须找到方法识别、消灭或永久“沉默”这些潜伏的病毒储藏库，而这目前还不是抗病毒药物能做到的。到目前为止，已知能够治愈 HIV 的方法，是通过非常激进的异基因造血干细胞移植，这种方式才可能彻底清除这些潜伏的病毒储藏库。26种药物测试结果在实验中表现出有效性的药物通过不同的机制抑制HIV的转录或阻止潜伏期HIV的重新激活。以下是主要有效药物的作用机制：
1. Dinaciclib（CDK抑制剂）作用机制：Dinaciclib 通过抑制CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶9）来阻断HIV转录的延长阶段。CDK9 在HIV转录中发挥重要作用，通过抑制该酶，Dinaciclib 阻止了病毒RNA从DNA模板上延长的过程，从而抑制病毒的复制。2. AZD4573（CDK抑制剂）作用机制：AZD4573 的作用机制与Dinaciclib 类似，通过抑制CDK9和其他相关激酶，阻止HIV转录的多个步骤，特别是在延长和完成阶段。该药物对转录调控中的多个靶点产生影响，减少了病毒RNA的生成。3. Pladienolide B（剪接抑制剂）作用机制：Pladienolide B 主要通过抑制HIV RNA的剪接过程发挥作用。RNA剪接是HIV转录后处理的关键步骤，Pladienolide B 阻断了这一过程，阻止了未成熟病毒RNA的成熟和激活，特别是在未激活的细胞中对HIV剪接有显著抑制效果。4. Triptolide（雷公藤内酯）作用机制：Triptolide 作为一种广泛的RNA聚合酶抑制剂，能够阻止HIV基因的转录起始阶段。它通过抑制Tat蛋白的活性来减少病毒转录，并通过降解RNA聚合酶抑制转录的多个阶段。此外，Triptolide 还能通过抑制NF-κB信号通路，进一步减少病毒的激活。5.Tanespimycin（HSP90抑制剂）作用机制：Tanespimycin 通过抑制HSP90（热休克蛋白90），阻止HIV转录从起始到延长的多个阶段。HSP90 是病毒蛋白折叠和稳定的重要分子，抑制该蛋白可以导致病毒蛋白失活，从而减少病毒的复制和活跃性。6. Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）作用机制：Ruxolitinib 通过抑制JAK1/2（Janus激酶1/2），阻断JAK-STAT信号通路，从而减少炎症因子（如IL-6和IFN-γ）的释放。JAK-STAT通路在调节免疫反应和细胞增殖中起重要作用，抑制该通路可以有效降低免疫系统的过度激活，防止潜伏的HIV病毒重新激活并复制。
因此，Ruxolitinib 通过减少炎症和免疫激活，帮助维持HIV病毒的潜伏状态，减少病毒的活跃性。
这个实验的实际意义这项研究测试了26种药物，发现其中一些能够有效抑制HIV的激活和复制，从而帮助“沉默”体内的潜伏病毒。对于HIV感染者来说，这非常关键，因为尽管现有药物能控制病毒的活跃水平，体内潜伏的病毒细胞仍有可能随时被激活，导致免疫系统持续受到刺激。通过使用这些新药物，科学家希望能够减少免疫系统的过度激活，进而降低感染者患上心血管疾病等慢性病的风险。更重要的是，这些药物还有可能帮助实现“功能性治愈”，也就是说，患者不再需要长期服药就能控制住病毒。未来，研究将主要关注如何让这些药物长期有效地抑制HIV，同时也会探索多种药物的组合使用，以进一步提高治疗效果。科学家们还将努力减少药物的副作用，确保它们只作用于感染HIV的细胞。最终目标是将这些药物推向临床试验，找到最佳的治疗方案，为HIV感染者带来新的治疗选择。
文章标题：Mechanisms and efficacy of small molecule “latency promoting agents” to inhibit HIV reactivation ex vivo
作者：Julie Janssens，Peggy Kim et al.
DOI：10.1172/jci.insight.183084
编译：松鼠哥
发生高危性行为，还有一次后悔药
高危性行为后的72小时内服用阻断药，连续规律的服用28天，即采取暴露后预防措施（PEP），可有效阻断89%以上的HIV感染风险
请牢记，72小时内服用有效，越早服用感染风险越小。
为什么是72小时呢？这是因为在发生高危性行为后，艾滋病病毒会在周围组织淋巴结内进行生长发育,大约72小时之后艾滋病病毒才会进入血液,导致血流传播，因此，在这个关键时期内使用阻断药可以有效地阻止病毒的进一步传播和感染。
