复旦大学附属华山医院心脏科

高秀芳 李勇

长久以来HFpEF的治疗是一大难题，SGLT2i是目前唯一具有改善临床预后确切证据的一类药物，因此也成为各大心衰指南中唯一一个对所有HFpEF患者进行I类推荐的药物。而沙库巴曲缬沙坦，仅在美国被批准用于LVEF低于正常的HFpEF，我国2024年心衰指南推荐可以在部分LVEF介于45%~57%的HFpEF患者中使用ARB和ARNI（IIb，B）。近期，STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM研究的发布，提示BMI≥30 kg/m2的HFpEF患者应用GLP-1RA可能获益，尽管目前尚缺乏临床硬终点的确切证据，但鉴于肥胖患者的庞大人群、该人群心血管预后的严峻性，以及该人群在HFpEF中的高占比，在SGLT2i基础上联合GLP-1RA治疗HFpEF的趋势呼之欲出。近日，《欧洲心脏杂志》发表观点，对这样的联合治疗具有哪些价值和目前存在的问题进行了分析讨论。

一、SGLT2i和GLP-1RA联合治疗，可能带来互补性益处

尽管心衰治疗应优先考虑改善临床获益，如因心衰住院率和死亡的改善，但HFpEF患者同时存在的临床问题或合并症的纠正和治疗也非常重要。SGLT2i和GLP-1RA联合治疗，通过同时针对肥胖相关的HFpEF核心病理生理改变，包括功能障碍性肥胖症、代谢应激、心肌能量受损、心脏异常重构、全身性炎症，神经内分泌激活、内皮功能受损、血容量增多、心包的限制性增加和多器官功能障碍等，对于HFpEF临床预后、健康状况、危险因素控制、合并情况处理上具有互补性益处。

STEP-HFpEF结果提示更大的体重减轻可能带来健康状况、运动耐量和全身性炎症情况的更大获益。DELIVER研究结果分析也提示BMI≥30 kg/m2的患者获益更大。而在体重控制中，SGLT2i主要通过排出尿糖来实现，但可能会增加食欲和能量摄入，而GLP-1RA带来的食欲减退，恰好与之互补。

对于合并2型糖尿病患者，SGLT2i和GLP-1RA联合治疗能带来更好的血糖、体重和血压控制。对于合并慢性肾病患者，SGLT2i和GLP-1RA在各自独立的研究中均提示具有改善肾脏结局的作用。对于肥胖合并HFpEF患者，减重能明显改善房颤、抑郁、代谢相关脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨关节炎等问题，因此SGLT2i和GLP-1RA联合治疗可能具有间接获益。

二、安全性问题

SGLT2i和GLP-1RA联合治疗的低血糖风险极低，除非联合使用胰岛素和/或磺脲类药物，可能增加后两类药物导致低血糖的风险，应注意调整后两类药物的剂量。SGLT2i和GLP-1RA少有重叠不良反应，在HFpEF患者中耐受性良好。在2型糖尿病患者中，SGLT2i和GLP-1RA联合治疗的不良事件甚至低于单个药物。尽管GLP-1RA治疗相关的胆道系统疾病、肠梗阻、胃瘫和胰腺炎等问题少见而且并不持续，但GLP-1RA长期治疗HFpEF的数据目前尚不足。

三、启动顺序与剂量滴定问题

SGLT2i在急性心衰中启动的安全性已经有临床试验证据，但GLP-1RA却缺乏这方面证据。基于肠促胰素的治疗存在增加心率和胃肠道副反应的问题，在急性或失代偿性心衰中使用可能不耐受。然而对于稳定和慢性HFpEF患者，同时启用或快速先后启用SGLT2i和GLP-1RA是可行的，当然还需要更多的数据支持。基于肠促胰素的治疗，获益与剂量相关，因此建议按照推荐进行剂量滴定。

四、治疗时间问题

SGLT2i对HFpEF的治疗是终身的，而GLP-1RA的治疗是否体重控制后还需要继续，存在疑问，但既往前瞻性数据提示，停用药物后，体重复增、心血管代谢危险因素及健康状态重新变差，鉴于此，GLP-1RA的治疗可能也需要长期维持。

该文也分析了SGLT2i和GLP-1RA联合治疗存在的障碍和问题：①目前尚缺乏直接的临床结局研究来支持这一联合治疗。GLP-1RA在HFpEF中的证据也仅仅来自于非临床硬终点的STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM，以及对SELECT研究的亚组分析。②费用，GLP-1RA治疗费用目前仍较高。③多药联合及给药方式，GLP-1RA的日剂和周剂的针剂与SGLT2i的口服给药很难合并，可能存在依从性问题，GLP-1RA口服制剂的出现可能值得期待，也使得SGLT2i、GLP-1RA复方制剂成为可能。④亚人群问题，尽管HFpEF人群中合并2型糖尿病和/肥胖的患者比例大，但仍存在不合并二者的患者，这部分人群是否获益缺乏数据。

结合该文，笔者认为，HFpEF合并肥胖和/或2型糖尿病的患者，联合SGLT2i、GLP-1RA治疗存在一定的互补获益，能够更好地控制代谢相关危险因素，具有很好的安全性，虽然目前还缺乏足够的证据，也存在一些问题，但未来有可能会成为重要推荐。

专家简介

李勇

复旦大学医学院内科学教授

复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

复旦大学博士研究生导师

中国高血压联盟副主席

中国国家心血管病专家委员会委员

国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

中华医学会心血管病学分会高血压学组委员

中国医师协会高血压专业委员会常务委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长

Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)

高秀芳

复旦大学附属华山医院心内科主任医师、心衰中心执行主任

主攻方向：心力衰竭、房颤综合管理、心血管代谢医学

先后曾于新加坡国立大学医院心血管研究所（CVRI）、以色列瑞本医学中心研修，美国哈佛医学院GCSRT项目全球临床研究学者

中国医师协会高血压专业委员会高血压相关代谢工作委员会（第一届）委员

中国生物医学工程学会心律分会（中国心律学会，第十届）青年委员

中国老年医学学会心电与心功能分会（第一届）委员

中国老年医学学会高血压分会（第二届）委员

中国高血压联盟理事会（第六届）理事

中国心衰中心联盟（第一届）委员

中国房颤中心联盟（第一届）委员

上海市医学会心血管病分会青年委员

上海市医学会心血管病分会心血管病与代谢学组副组长

上海生物医学工程学会心律专业委员会（上海心律学会）常委兼秘书长