【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文通过长达两年的临床跟踪，展示了基因治疗在提升患者凝血因子活性方面的潜力，证实了其在减少出血事件和降低对常规凝血因子替代治疗依赖方面的效果，为血友病的临床治疗开辟了新的道路。
研究背景
在血友病A的基因治疗领域，患者长期以来依赖外源性凝血因子Ⅷ（FⅧ）或非因子止血剂来预防自发性出血事件。然而，现有治疗方法存在诸多限制，包括频繁注射、高昂成本和潜在的免疫反应。因此，开发一种能够促进内源性FⅧ产生的基因疗法成为该领域的研究方向之一。2024年2月29日，Blood杂志发表了一篇题为“Giroctocogene Fitelparvovec Gene Therapy for Severe Hemophilia A: 104-week Analysis of the Phase 1/2 Alta Study”的文章，为这一领域带来了突破性的进展。
研究方法
本研究是一项为期5年的多中心临床试验，旨在评估Giroctocogene Fitelparvovec（一种基于重组腺相关病毒AAV6载体的基因疗法）治疗严重血友病A的安全性和有效性。研究纳入了37名通过筛选的候选人，最终11名被分配到4个剂量组（第1组：9×1011 vg/kg；第2组：2×1012 vg/kg；第3组：1×1013 vg/kg；第4组3×1013 vg/kg）。研究的主要终点是FⅧ活性的变化和安全性，次要终点包括FⅧ替代治疗的使用情况、出血事件的频率和严重程度、FⅧ抑制物水平等。
研究结果
FⅧ活性的显著提升
研究中最引人注目的结果是，参与最高剂量组（3×1013 vg/kg）治疗的5名患者FⅧ活性水平均达到了正常范围或以上。具体来说，在第52周时，这些患者的平均FⅧ活性水平达到了42.6%，范围为7.8%～122.3%。到了第104周，尽管平均活性水平有所下降（下降至25.4%），但仍然在0.9%～71.6%范围内，表明Giroctocogene Fitelparvovec能够为严重血友病A患者提供长期有临床意义的FⅧ活性。
注：A.基于色谱法的个体图；B.基于单阶段法的个体图。
图1 FⅧ活性的改变
安全性与耐受性分析
在安全性方面，研究结果显示患者对Giroctocogene Fitelparvovec有良好的耐受性，并且适当的临床管理可以预防治疗相关不良事件（AEs）的发生。AEs最常见的是丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）水平的升高，这些事件在使用皮质类固醇治疗后得到了解决。此外，研究中报告了两例与治疗相关的严重不良事件（SAEs），包括低血压和发热，这些事件在输注后6小时内发生，并在24小时内得到了解决。
出血事件的减少
在疗效方面，Giroctocogene Fitelparvovec治疗减少了患者的出血事件。最高剂量组患者治疗前一年平均年化出血率和治疗后平均年化出血率分别为8.8次和0.7次。这一结果不仅证实了基因治疗在减少出血事件方面的潜力，而且为患者提供了更好的生活质量。
FⅧ替代治疗需求的大幅下降
此外，研究还观察到患者对FⅧ替代治疗的需求显著下降。与治疗前相比，最高剂量组患者外源性FⅧ的年化输注率（AIR）平均下降了98.6%，且没有患者重新开始预防性治疗。这一发现表明，Giroctocogene Fitelparvovec可减少患者对长期替代治疗的依赖。
免疫反应与载体脱落
研究中未检测到FⅧ抑制物，表明患者对治疗没有产生免疫反应。此外，通过聚合酶链反应（PCR）检测发现，载体DNA在体液中的脱落水平逐渐降低，且在一定时间后变得不可检测，这表明Giroctocogene fitelparvovec在体内具有稳定性和安全性。
总结
尽管本研究在参与者数量和随访时间上存在一定局限性，但其结果无疑为血友病A的基因治疗提供了强有力的证据。随着进一步的研究和更广泛的患者群体参与，Giroctocogene Fitelparvovec有望成为改变血友病A患者的治疗模式。未来，随着对免疫反应和长期安全性的深入理解，基因治疗有望为血友病A患者带来更加光明的前景。
参考文献
LEAVITT A D, KONKLE B A, STINE K C, et al. Giroctocogene fitelparvovec gene therapy for severe hemophilia A: 104-week analysis of the phase 1/2 Alta study[J]. Blood, 2024, 143(9): 796-806. DOI: 10.1182/blood.2022018971.
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编辑：石头
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