慢性瘙痒是一种使人衰弱的症状，严重影响肝脏疾病（如胆汁淤积症）患者的生活质量。胆汁酸（bile acids，BAs）激活人G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor）MRGPRX4 （hX4）与促进胆汁淤积瘙痒有关。然而，详细的潜在机制仍然难以捉摸。这篇文章发现3-硫酸酸化BAs在有瘙痒症状的胆汁淤积症患者中升高。研究者阐明了hX4-Gq与3-磷酸脱氧胆酸（3-phosphated deoxycholic acid，DCA-3P）配合物的低温电镜结构（cryo-EM structure），3-磷酸脱氧胆酸是内源性3-硫酸脱氧胆酸（3-sulfated deoxycholic acid，DCA-3S）的模拟物。该结构揭示了MRGPR家族蛋白中前所未有的配体结合袋（unprecedented ligand-binding pocket），突出了BAs上的3-羟基（3-OH）基团在激活hX4中的关键作用。在此结构信息的指导下，研究者设计并开发了化合物7 (compound 7，C7)，一个缺乏3-OH的BA衍生物。值得注意的是，C7可有效缓解肝脏疾病模型的肝损伤和纤维化，同时显著减轻瘙痒副作用。
皮肤没长什么东西，却莫名其妙地反复瘙痒，在夜晚格外严重，甚至痒得睡不着觉；身上挠出一道道印子，用了很多护肤品、止痒药也没什么效果……对于很多肝胆疾病导致胆汁淤积的患者来说，这样难以忍受的全身性瘙痒常常发生，极大地影响了生活质量。
肝脏产生的胆汁在正常情况下会从胆管流入十二指肠，进入肠道，参与脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢调节。然而在各种肝胆疾病的情况下，包括药物性肝病、酒精性肝病、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、代谢相关脂肪性肝病等所致的胆汁淤积，以及遗传和妊娠胆汁淤积性肝病，胆汁在形成、分泌或排泄方面出现障碍，流入血液，出现了胆汁淤积的问题。有数据显示，高达80%的胆汁淤积患者伴有严重的、全身性瘙痒症状。
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然而，如何治疗胆汁淤积导致的瘙痒却是长期以来的医学难题。由于分子机制不明确，缺少有效的治疗药物，已有的常规止痒疗法（例如抗组胺药）往往对这类瘙痒难以奏效。针对这一折磨人的症状，科学界与医药界一直在寻求创新的解决方案。
日前，《细胞》杂志的一篇研究论文为解决胆汁淤积瘙痒带来了突破性的新发现。北京大学雷晓光教授、李毓龙教授课题组与首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授合作领衔的研究团队，深入阐明了胆汁淤积瘙痒的分子机制，首次解析了胆汁主要成分——胆汁酸（bile acid）分子与“痒”受体蛋白的复合物结构，最终开发出对胆汁淤积等肝胆疾病具有良好治疗效果，并且克服了传统药物瘙痒副作用的候选药物分子。这一科学突破将极大推动相关疾病的创新药物开发。
在李毓龙课题组与雷晓光课题组先前的合作研究中，科学家们已经发现，人类背根神经节中的痒受体MRGPRX4（简称为hX4）是这种全身瘙痒信号的主要发起者。当hX4与体内的胆汁酸分子结合并被激活，就会将信号传至大脑，让人感觉到难忍的痒。不过，具体哪种类型的胆汁酸分子有效激活了hX4，以及如何阻止hX4被胆汁酸分子激活呢？
此次新研究中，研究团队首先与临床医学人员紧密合作，采集了数十名胆汁淤积瘙痒患者的血浆样本，对其中的28种胆汁酸分子进行了代谢组学分析。研究人员发现，与没有瘙痒症状的患者相比，伴有严重瘙痒症状的患者体内，3号位磺酸化修饰的胆汁酸分子的含量显著升高。这表明，此类磺酸化修饰的胆汁酸分子有望作为一种新的生物标志物，预测和监测瘙痒的发生。
▲伴有严重瘙痒症状的胆汁淤积患者体内，3号位磺酸化修饰的胆汁酸分子的含量显著升高（图片来源：参考资料[1]）
不仅如此，研究作者发现，磺酸化修饰的胆酸还是激活痒受体hX4的主要贡献者。作者用磷酸化修饰胆酸（DCA-3P）分子模拟内源的3位磺酸化修饰的脱氧胆酸（DCA-3S），通过低温冷冻电镜技术（cryo-EM）成功解析了DCA-3P结合hX4的高分辨率复合物结构。这一结构信息展示了磺酸化修饰增加了胆汁酸分子与hX4的亲和力，胆汁酸分子中的3号位羟基基团在激活hX4过程中发挥关键作用。
在详细阐明了胆汁酸分子激活hX4的分子机制后，研究作者进而对相关治疗药物展开了精准的结构优化。临床药物奥贝胆酸（OCA）是治疗胆汁淤积症的一种现有药物，作为强效的法尼醇X受体（FXR）激动剂广泛用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），但在治疗过程中可能导致瘙痒的副作用。此次研究者通过实验验证，OCA引发的瘙痒副作用正是因为激活了hX4受体。
因此，研究作者基于分子结构的理解，去除了OCA分子上激活hX4的关键基团，即3号位羟基结构，设计出了全新的先导化合物C7。实验表明，C7失去了激活痒受体hX4的能力，因而不会引发瘙痒副作用；同时，C7保留了OCA强效激活法尼醇X受体（FXR）的能力，因此仍然能起到治疗效果。
▲对OCA进行了精准的结构改造（图片来源：参考资料[1]）
在多个动物模型中，C7展现出对原发性胆汁性胆管炎（PBC）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝脏疾病的良好治疗效果，并且不产生瘙痒副作用，“成为一种前景广阔的治疗肝病的候选新药。”论文总结到。
作者指出，这项新研究不仅为我们理解胆汁酸为何会诱发瘙痒提供了全新视角，还带来了具有治疗潜能的先导药物分子，为临床肝胆疾病治疗提供了新的可能，有望针对胆汁淤积瘙痒开发出“first-in-class”的原创性候选药物分子，最终帮助患者摆脱难以忍受的瘙痒。
▲研究示意图（图片来源：研究团队提供）
雷晓光教授构思了最初概念并启动该项研究，并与李毓龙教授管理整个研究项目。北京大学雷晓光教授、李毓龙教授，首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授为论文的共同通讯作者。北京大学雷晓光课题组博士研究生杨军、李毓龙课题组赵天军博士、雷晓光课题组范俊萍博士和陈煜课题组邹怀宾博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、北京市“卓越青年科学家计划”、新基石基金会科学探索奖等项目和单位的资助。
参考资料：
[1] Jun Yang et al., (2024) Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.001
[2] Huasheng Yu et al., (2019) MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch. eLife Doi: https://doi.org/10.7554/eLife.48431
