Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation

(Nature; IF:50.5)

癌细胞需要高水平的铁才能快速增殖，这导致细胞表面转铁蛋白受体1 (TfR1)显著上调，而TfR1通过与载铁蛋白转铁蛋白结合来介导铁摄取。利用这一现象和TfR1的快速内吞速率，我们开发了转铁蛋白受体靶向嵌合体(TransTACs)，一种用于膜蛋白降解的异源双特异性抗体模式。TransTACs被设计用于驱动目标蛋白和TfR1从细胞表面快速内化，并使目标蛋白进入溶酶体降解途径。

我们的研究表明，TransTACs可以有效地降解多种单通道、多通道、天然或合成的膜蛋白，包括表皮生长因子受体、程序性细胞死亡配体1、分化簇20和嵌合抗原受体。在应用示例中，TransTACs实现了对人初级嵌合抗原受体T细胞的可逆性控制，以及在小鼠异种移植模型中，利用外显子19缺失/T790M/C797S突变靶向耐药的表皮生长因子受体驱动的肺癌。TransTACs代表了一个有前景的双功能抗体新家族，可用于精确调控膜蛋白和靶向肿瘤治疗。

这篇文章主要研究了一种新的转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs），用于降解膜蛋白，并探讨其在癌症治疗中的潜在应用。以下是主要内容：

1. 背景与需求：癌细胞由于快速增殖需要大量铁，表现出显著的细胞表面转铁蛋白受体1（TfR1）上调。TfR1不仅帮助铁的吸收，还展示了快速的内吞作用。因此，研究者设计了TransTACs，以利用TfR1驱动靶标膜蛋白进入溶酶体降解通路。

2. TransTACs的设计与作用：TransTACs是异二价抗体，能诱导TfR1和目标蛋白（POI）的共同内化，随后进入溶酶体进行降解。实验表明，TransTACs能够高效地降解包括EGFR、PD-L1、CD20等多种膜蛋白，实现了超过80%的降解率。

3. 耐药性与联合应用：TransTACs特别针对某些EGFR突变驱动的肺癌有效，包括难以治疗的突变体。这些结果显示，TransTACs可以作为现有药物（如EGFR抑制剂）的一种补充或替代疗法，用于应对耐药性癌症。

4. 免疫环境和选择性：研究还表明，TransTACs可以重新塑造肿瘤的免疫微环境，减少免疫抑制细胞，增加效应T细胞和NK细胞的浸润，从而进一步增强抗肿瘤免疫反应。此外，TransTACs在肿瘤中的选择性作用，避免了对正常细胞的显著毒性。

5. 临床前研究与应用前景：在小鼠模型中，TransTACs展示了良好的抗肿瘤效果和体内安全性。文章认为，TransTACs代表了一类新型的双功能抗体，有望用于膜蛋白的精确操控及癌症治疗。

总体来说，该研究为利用TfR1进行膜蛋白降解提供了新的思路，并展示了其在癌症治疗中的广阔应用前景 。