滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是起源于滤泡中心B细胞的淋巴瘤，是第二常见的非霍奇金淋巴瘤，也是最常见的低度恶性B细胞淋巴瘤。 相比来说，欧美人群的滤泡性淋巴瘤发病率更高，但我国也不少见。多发于中老年人，中位发病年龄60岁，男女发病率相当。 大部分滤泡性淋巴瘤呈典型的惰性过程，中位生存时间8-10年，但也有部分患者发展较快，在诊断后1年死于疾病进展，而有的患者20余年不需要治疗也不进展。滤泡性淋巴瘤晚期有的可能转化为侵袭性淋巴瘤。 大部分患者临床表现为系统性侵犯，各个淋巴结区域和各个淋巴组织器官均可能累及（以浅表淋巴结肿大最常见），部分患者可表现为局限性疾病。 依靠组织病理学和免疫组化分析明确诊断。通过对可疑淋巴结或结外病灶切除或切除活检获取用于病理检查的组织标本；对于胃肠道等腔道器官的肿瘤可经内镜活检；结外病灶某些情况下，空芯针穿刺活检也是可接受的，比如腹膜后、纵隔等体内较深部位的病灶可在B超或CT引导下空芯针穿刺活检。 细针吸取活检不能作为诊断依据，如果所获取的组织标本不足以明确诊断，而临床又怀疑淋巴瘤时，应重新取活检。 FL典型的免疫表型：CD20+，CD3-，CD10+，BCL6+，BCL2+。Ki-67表达如超过30%，通常认为更有侵袭性，但目前不用于指导治疗。 2022年世界卫生组织第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）：淋巴组织肿瘤-B细胞淋巴增殖性疾病和肿瘤-成熟B细胞肿瘤-滤泡性淋巴瘤。 滤泡性淋巴瘤Follicular lymphoma 原位滤泡性B细胞肿瘤（ISFN）❶In situ follicular B-cell neoplasm 原位滤泡性肿瘤（原位滤泡性瘤变） 滤泡性淋巴瘤（FL）❷Follicular lymphoma 相同 儿童型滤泡性淋巴瘤❸Paediatric-type follicular lymphoma 相同 十二指肠型滤泡性淋巴瘤❹Duodenal-type follicular lymphoma 相同 皮肤滤泡中心淋巴瘤Cutaneous follicle centre lymphoma 原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤❶Primary cutaneous follicle centre lymphoma 相同 FL组织病理分级 FL是起源于滤泡中心B细胞（中心细胞和中心母细胞）的淋巴瘤，形态学上至少要有部分滤泡存在。根据滤泡和弥漫的比例不同，分为四型： 滤泡为主型：滤泡比例超过75% 滤泡-弥漫型：滤泡比例25-75% 局部滤泡型：滤泡比例低于25% 弥漫为主型：滤泡比例为0（没有滤泡存在，不属于FL） 根据中心母细胞数量将FL分为3个组织学级别（分级使用18mm目镜计数）： 1级（FL1）：0-5个中心母细胞/高倍视野 2级（FL2）：6-15个中心母细胞/高倍视野 FL1和FL2生物学行为较为惰性，合在一起称为低别级FL，两者在临床表现、预后和治疗上没有差别。 3级（FL3）：>15个中心母细胞/高倍视野 FL3a（仍存在中心细胞）；FL3b（中心母细胞成片浸润，无中心细胞） 其中FL3b级按弥漫大B细胞淋巴瘤处理。 如何治疗？ 一、初治患者的一线治疗 FL1-2级属于惰性淋巴瘤，发长发展慢，绝大多数病例不能治愈（极少数病灶非常局限的病例通过放疗±化疗有可能争取治愈），治疗原则根据临床分期进行分层处理。 FL3a级是按滤泡性淋巴瘤还是按弥漫大B细胞淋巴瘤来治疗，尚存争议，目前多倾向于按滤泡性淋巴瘤来治疗。 FL3b级按弥漫大B细胞淋巴瘤来治疗。 FL属不可治愈性疾病，绝大多数患者将多次复发进展，因此任何治疗方案的选择要考虑到保护患者的骨髓功能，保障后续治疗的长期可行作为前提，要尽量避免使用对骨髓造血干细胞造成损伤的药物。 （一）I/II期患者 推荐积极治疗，有望得到长期控制，极少数病灶非常局限的患者可能争取治愈。放疗是早期患者的标准治疗。 I期和局限侵犯的II期： （1）推荐单纯受累部位放疗（ISRT），剂量24-30Gy （2）放疗基础上加入全身治疗：ISRT+利妥昔单抗或奥妥珠单抗±化疗，能提高无失败和无进展生存，但不能提高总生存。 （3）观察：如果评估化疗或ISRT的毒性超过可能的临床获益，观察也可考虑。但早期年轻患者不应观察，应考虑放疗±化疗。 非局限的II期（病灶较广泛的II期），以及腹腔大包块或肠系膜病变的I期患者，治疗模式常采用利妥昔单抗或奥妥珠单抗±化疗+ISRT；如果评估化疗或ISRT的毒性超过可能的临床获益，观察也可考虑，但早期年轻患者不应观察。 （二）III/IV期患者 不可治愈，惰性淋巴瘤总体上病程发展缓慢，对于没有治疗指征的患者（没有症状和低肿瘤负荷），通常推荐观察等待（watch and wait），或者如果有合适的临床试验也推荐参加。 如果有治疗指征或者在观察等待的过程中出现治疗指征，可选择开始治疗，包括在化疗±利妥昔单抗或奥妥珠单抗，单药或联合治疗；或者参加临床试验；局部姑息放疗可用于缓解局部症状（推荐剂量4-24Gy）。 治疗指征： ❶有适合的临床试验； ❷有任何的不适症状，影响正常生活和工作； ❸终末器官功能受损； ❹淋巴瘤侵及骨髓继发血细胞减少症； ❺巨块型病变（参照GELF标准进行判断）； ❻病情持续进展或快速进展。 GELF高瘤负荷标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，此标准很大程度上与治疗指征一致。 （三）一线免疫化疗方案 利妥昔单抗联合化疗是国内外初治FL的首选标准方案。R-CHOP和R-CVP均明显改善了患者的近期和远期疗效包括总生存期，对于体质好、相对年轻的患者建议常规剂量的联合化疗加利妥昔单抗。BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）较R-CHOP延长了PFS，而中性粒细胞减少及脱发等副作用更小。R2（来那度胺+利妥昔单抗）高效低毒，疗效与免疫化疗类似，也是FL的治疗选择之一。 （1）R-CHOP方案 （2）R-CVP方案 （3）BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗） （4）R2（来那度胺+利妥昔单抗） 奥妥珠单抗（Obinutuzumab，奥比妥珠单抗，佳罗华），是一款Fc片段经过糖基化修饰的新型的人源化CD20单抗，属于第三代CD20单抗。在初治FL患者中，奥妥珠单抗联合化疗与利妥昔单抗联合化疗相比，延长了PFS，但3-5级事件也增多。【注】奥妥珠单抗的推荐剂量和用法：静脉给予1000mg/次，第1周期的第1、8和15天给药，第2-6或者2-8个周期每周期的第1天给药。 （5）CHOP+奥妥珠单抗 （6）CVP+奥妥珠单抗 （7）苯达莫司汀+奥妥珠单抗 （8）来那度胺+奥妥珠单抗 （9）对低肿瘤负荷的患者，可考虑利妥昔单抗单药治疗（375mg/㎡，每周1次，连用4次）。 （10）老年或体弱患者，可优选利妥昔单抗单药治疗，也可考虑来那度胺+利妥昔单抗，或者烷化剂（比如苯丁酸氮芥6mg/㎡或环磷酰胺100mg/㎡）±利妥昔单抗。 （11）一线维持或巩固治疗： 考虑到FL难以治愈，初诊时表现为高肿瘤负荷或FLIPI中高危的患者，在R-CHOP或R-CVP等联合治疗后可考虑利妥昔维持治疗，以延长缓解期。 二、复发/难治患者的二线治疗 对于复发/难治性FL患者，还没有完全统一的标准治疗，通常根据一线方案的疗效、缓解时间、复发时的病理类型以及治疗目标，并结合患者年龄和身体状态等综合考量来选择挽救治疗方案。 1、对于一线治疗后长期缓解且无转化的复发患者： ❶可重新使用原来的方案，但要注意蒽环类药物的剂量累积限制性毒性； ❷也或选择其他的一线方案。 2、对于12个月以内复发的早期复发患者： ❶可选择非交叉耐药的方案； ❷或者选择弥漫性大B细胞淋巴瘤的二线治疗方案； ❸也可考虑参加新药新方案临床试验。 可供选择的方案和药物如下： R-CHOP方案 R-CVP方案 苯达莫司汀+利妥昔单抗） 来那度胺+利妥昔单抗） CHOP+奥妥珠单抗 CVP+奥妥珠单抗 苯达莫司汀+奥妥珠单抗 来那度胺+奥妥珠单抗 弥漫性大B细胞淋巴瘤的二线治疗方案： R-DHAP方案、R-ICE方案、R-GDP方案、R-ESHAP方案、DA-EPOCH-R方案、R-GemOx方案、R-MINE方案等。 临床试验 PI3K抑制剂Capanlisib，接受过二线治疗的复发或难治患者可酌情选用。 利妥昔单抗 奥妥珠单抗 来那度胺 3、对于老年或体弱患者，二线治疗可优选利妥昔单抗，也可考虑烷化剂单药（比如苯丁酸氮芥6mg/㎡或环磷酰胺100mg/㎡）±利妥昔单抗。 4、二线巩固和维持治疗： 利妥昔单药维持治疗复发/难治患者在二线诱导化疗结束后获CR或RP后，建议可采用利妥昔单药维持治疗（375mg/㎡，每12周1次，持续2年维持治疗），可显著改善PFS；（无进展生存）。 奥妥珠单抗也是维持治疗的选择。 部分年轻高危多次复发后化疗仍然敏感者，可酌情选用ASCT（自体造血干细胞移植）。 5、由于FL有转化为侵袭性淋出瘤的倾向，怀疑有转化的患者要重新活检。对于FL转化为DLBCL的患者： ❶如果患者既往只接受过单纯ISRT或温和的化疗（比如单药治疗1个疗程）或者未接受过化疗：可参照DLBCL一线治疗方案选择含蒽环类或蒽醌类药物为基础的联合化疗+利妥昔单抗±ISRT（局部病变、大肿块和/或局限性骨病）。 ❷如果患者既往已接受多种（2种及以上）免疫化疗方案反复强烈的治疗：考虑临床试验，或者参照DLBCL二级免疫化疗±ISRT，或者单纯ISRT，或者仅行最佳支持治疗。这部分患者预后很差，如化疗敏感，再次取得缓解后应积极考虑给予造血干细胞移植，特别是ASCT（自体造血干细胞移植），少数经高选择的患者也可考虑尝试allo-HSCT（异基因造血干细胞移植）。 参考文献《CSCO淋巴瘤诊疗指南》