目前，他汀类药物是降脂治疗的首要选择，但中国人群对高强度他汀类药物耐受性较差，中等强度他汀类药物能够实现的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅有限，因此，在他汀类药物基础上联合降脂治疗是血脂管理的趋势。
小干扰RNA（siRNA）降脂药是一类新型降脂药物。近期发布的《小干扰 RNA降脂药物药学专家共识》介绍了siRNA降脂药物的作用机制，以已获批的药物英克司兰为例，就药物启用时机、用法用量、安全性等进行了阐述，旨在为siRNA类降脂药物的临床合理应用提供参考。
概念及定义
推荐意见1：siRNA药物利用机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制，干扰并下调相应蛋白的表达。siRNA非基因编辑药物，作用于细胞质，尚无证据显示siRNA药物会影响原有DNA序列或其他基因表达。
作用机制
（一）延长作用时间的机制及给药频次的确定
推荐意见2：基于高级的化学修饰及胞内缓释系统的作用机制，并通过临床研究验证，目前英克司兰的推荐维持剂量给药频率为1年2次皮下注射。
（二）与现有PCSK9靶点药物的区别
siRNA英克司兰与PCSK9单抗的区别见表1。
表1 siRNA英克司兰与PCSK9单抗的区别
推荐意见3：siRNA英克司兰与PCSK9单抗干预PCSK9蛋白的机制及位置不同，药效学及药动学特征不同，属于不同种类的降脂药物。siRNA英克司兰具有更长效的LDL-C药效学作用。基于现有数据，siRNA降脂药物英克司兰受抗药抗体影响较小。
（三）联合他汀类药物的临床获益
英克司兰联合他汀类药物治疗对比他汀类药物单药治疗的获益见表2。
表2 英克司兰联合他汀类药物治疗对比他汀类药物单药治疗的获益
注：*来自ORION-9/-10/-11研究数据，英克司兰联合他汀类药物治疗对比最大耐受剂量他汀类药物治疗，他汀类药物单药治疗为最大耐受剂量他汀类药物治疗
推荐意见4：对于经他汀类药物治疗血脂不达标，或由于药物不良反应他汀类药物使用受限的患者，可选择siRNA英克司兰作为联合治疗方案。联合治疗可有更多临床获益，包括进一步改善血脂水平及预防他汀类药物增加剂量带来的不良反应，联合治疗的安全性和疗效优于单药他汀类药物剂量增加。
临床应用证据
（一）适应证
英克司兰在我国获批的适应证：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗；在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
2023年7月10日，FDA扩大了英克司兰的适应证范围，调整为：作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高脂血症患者的LDL-C。此外，适用人群也包括有高血压、糖尿病等合并症但尚未发生过心血管事件的患者。更新标签后，英克司兰在美国的适用人群从ASCVD患者和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者扩大至原发性高脂血症患者。
（二）辅料、规格及用法用量
siRNA降脂药物英克司兰通用名为英克司兰钠注射液，活性成分为英克司兰钠，辅料包括注射用水、氢氧化钠及磷酸，其中氢氧化钠及磷酸用于调整pH值。
英克司兰规格为1.5 ml。用法用量及注射要求：单次为284 mg（以英克司兰计）皮下注射，首次开始时注射1次，3个月时注射第2次，后续每6个月注射1次。
PCSK9单抗转换为英克司兰的方法：可在最后一次使用PCSK9单抗后立即使用英克司兰。为维持对LDL-C的降低作用，建议在最后一次使用PCSK9单抗后2周内启动英克司兰使用。
推荐意见5：对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C>2.6 mmol/L的HeFH及ASCVD高危患者或LDL-C>1.8 mmol/L的ASCVD患者或原发性高胆固醇血症患者，可考虑联合英克司兰治疗。对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可考虑英克司兰单独用药治疗。
推荐意见6：基于现有证据，在ASCVD、ASCVD高危、HeFH人群及原发性高胆固醇血症患者中，英克司兰的药物不良反应较轻且为一过性，真实世界研究患者耐受性良好。
特殊人群应用
推荐意见7：英克司兰在轻-中度肝功能损伤、轻-中-重度肾功能损伤及老年患者中使用无需调整剂量；基于现有数据，不推荐英克司兰在妊娠期及哺乳期妇女中使用。
药物的相互作用影响
推荐意见8：siRNA英克司兰不是常见药物转运蛋白底物且不经CYP450酶系代谢，理论上与其他药物发生药物相互作用的风险较小。
参考文献：赵紫楠，史琛，胡欣，金鹏飞．小干扰 RNA 降脂药物药学专家共识[J/OL]．中国医院药学杂志. https://link.cnki.net/urlid/42.1204.R.20231106.1559.006
编辑 | 董晓慧
审核 | 柳海霞
