以下文章来源于nextquestion ，作者追问
随时间流转，我们已踏立在2024年的门前，回首过往。自今年5月，追问编辑部便与科学家一同行船，编织思想的网，从那浩瀚星海捕下近千文献，汇总「追问Daily」151篇。脑科学发展日新月异，大脑图谱越发丰富，AD研究也初见曙光。
在年末之际，我们精心筛选，以社会影响指数altmetric为参考（见图片右下角），将分别揭晓Brain Science与AI for Brain Science 领域内年度最璀璨夺目的研究成果。其中，我们将脑科学研究细分为基础理论和临床应用两部分呈现。期待来年的再度相聚，携手再探未知的旅程。
基础理论
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论文：
Subjective signal strength distinguishes reality from imagination
探讨问题：大脑如何区分真实与虚构？
概要：在日常生活中，我们的大脑不断地处理着来自眼睛的视觉信号和内心想象的图画，这两者在神经活动模式上极其相似，但它们所引起的主观体验却截然不同。伦敦大学学院研究人员发现，大脑通过检查信息是否超越“现实阈值”来区分感知与想象中的图像。研究人员提出，当感知的图像强度超过某个阈值时，大脑便将其视为现实；反之，则认为是想象。这种机制在大多数情况下都能有效运作，因为想象中的信号通常较弱。然而，一旦想象信号足够强，强到越过这个阈值，大脑就可能将其误判为现实。该研究于2023年3月发表在Nat Commun上。
影响：这一机制的微妙变化或故障，可能与各种精神状态，如偏执症、幻觉症状和睡梦之间的现实交融等状况有关，为未来的精神健康治疗提供了新的可能方向。
相关论文：
Dijkstra, N., Fleming, S.M. Subjective signal strength distinguishes reality from imagination.
Nat Commun14,1627(2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-37322-1
相关阅读：
https://www.wired.com/story/is-it-real-or-imagined-heres-how-your-brain-tells-the-difference/
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论文：
Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy
探讨问题：大脑炎症如何加剧Tau病理性神经退行？
概要：来自华盛顿大学的研究团队，通过对两种不同的阿尔茨海默病（AD）小鼠模型进行研究，揭示了免疫系统与Tau病理性神经退行性疾病之间的关系。这两种模型分别模拟了β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白病变。研究通过对小鼠大脑中的免疫细胞进行单细胞RNA测序和免疫组化分析，详细比较了两种模型中免疫系统的功能差异，并将这些发现与人类阿尔茨海默病患者的大脑样本进行对比。研究发现，仅有Tau病变的小鼠在9.5个月大时显示出大脑萎缩，与人类疾病的区域模式相似，并伴随着适应性免疫细胞数量的增加。进一步的实验表明，通过抑制IFN-γ（一种可以增强免疫反应的细胞因子）或淋巴细胞，能显著减缓大脑萎缩，减少微胶质细胞数量，并改善记忆任务的表现。此外，PDCD1的阻断也导致Tau介导的神经退行和磷酸化Tau染色减少。该研究于2023年3月发表在Nature上。
影响：该研究强调了降低大脑中免疫介质的水平，可以减缓阿尔茨海默病的关键病理特征，为延缓或预防Tau病理性神经退行提供了潜在的治疗靶点。
相关论文：
Chen, Xiaoying, et al. "Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy." Nature615.7953(2023):668-677. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0
相关阅读：
https://medicalxpress.com/news/2023-01-gut-bacteria-affect-brain-health.html
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论文：
Neural Signal Propagation Atlas of Caenorhabditis Elegans
探讨问题：神经功能如何从神经网络属性中产生？
概要：普林斯顿大学的神经科学家和物理学家团队采用简单的透明线虫——秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）作为研究对象，利用光遗传学技术，实时追踪并可视化单个神经元的信号流动，挑战了先前基于其神经连接图谱的预测。该团队通过对秀丽隐杆线虫进行了约10000次刺激实验，测量超过23000对神经元响应。研究发现，除了传统的神经连接，还存在着通过释放分子（如神经肽）进行的“无线信号”传输。该研究于2023年11月发表在Nature上。
影响：这项历时七年的研究，不仅为我们如何理解简单神经网络提供了深入见解，同时揭示了突触和突触外信号传递都在短时间尺度上驱动神经动态，而测量诱发的信号传播对于解释神经功能至关重要。
相关论文：
Randi, Francesco, et al. "Neural signal propagation atlas of Caenorhabditis elegans." Nature (2023): 1-9.https://doi.org/10.1038/s41586-023-06683-4
相关阅读：
https://neurosciencenews.com/neurral-pathways-25146/
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论文：
Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor
探讨问题：人类嗅觉受体是如何工作的？
概要：赫特福德大学研究团队利用冷冻电镜技术，成功揭示了一种嗅觉受体在捕获气味分子时的三维结构。这种受体，OR51E2，不仅存在于鼻腔中，还广泛分布于肠道、肾脏、前列腺等器官中。研究发现，当气味分子进入受体的封闭口袋时，受体会发生形状变化，从而引发感觉神经元的活动。此外，这项研究揭示了受体的动态性质和其在识别不同气味分子中的精细调节机制。该研究于2023年3月发表在Nature上。
▷人类气味受体 OR51E2的结构图，见图c。图源：论文。
影响：该发现不仅为我们理解嗅觉的工作原理提供了重要线索，而且对研究嗅觉在食物腐败预警、唤起记忆、伴侣寻找等方面的作用有着重要意义。
相关论文：
Billesbølle, C.B., de March, C.A., van der Velden, W.J.C. et al. Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor. Nature 615,742–749(2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05798-y
相关阅读：
https://www.wired.com/story/how-a-human-smell-receptor-works-is-finally-revealed/
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论文：
ApoE Isoform– and Microbiota-Dependent Progression of Neurodegeneration in a Mouse Model of Tauopathy
探讨问题：肠道菌群如何影响阿尔茨海默病的发展？
概要：在2023年1月发表于Science的研究中，科学家探讨了肠道微生物是否以性别特异性方式，调控载脂蛋白E（ApoE）异构体相关的Tau蛋白病理和神经退化。通过在没有微生物的无菌环境中养殖，以及常规微生物群养殖的Tau蛋白病小鼠模型，研究人员观察了抗生素处理如何影响这些小鼠的AD病理表现。结果显示，仅在特定性别和ApoE异构体的TE3雄性小鼠中，抗生素处理减少了Tau蛋白和ApoE介导的神经病理改变，暗示了与肠道微生物群的相互作用存在性别和基因依赖性差异。此外，研究还发现抗生素通过减少肠道特定短链脂肪酸（SCFA）相关的细菌属数量，影响了Tau蛋白聚集和AD相关基因表达。
影响：这项研究不仅揭示了肠道微生物群对AD风险和神经病理的潜在影响，还强调了在开发针对AD和其他神经退行性疾病的诊断和治疗工具时，需要考虑性别、饮食摄入、APOE风险等因素对肠道微生物的影响。
相关论文：
Seo, Dong-oh, et al. "ApoE isoform–and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy." Science 379.6628 (2023): eadd1236. https://doi.org/10.1126/science.add1236
相关阅读：
https://www.news-medical.net/news/20230221/Study-reports-that-depleting-gut-bacteria-in-mice-with-genetic-risk-for-AD-reduces-neuropathology-in-a-sex-dependent-manner.aspx
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论文：
Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing
探讨问题：血小板因子如何逆转大脑老化？
概要：在8月发表于Nature的论文中，加州大学旧金山分校的研究团队发现，Platelet factor 4（PF4，由血小板释放的细胞因子）能有效促进成年海马体神经发生，从而逆转大脑老化。通过向年老雄性小鼠系统性地输注含有血小板的年轻小鼠血浆，研究发现这种处理方法可以降低海马区的神经炎症，从转录水平和细胞水平上改善认知功能。系统性地给予老年小鼠外源PF4能够缓解与年龄相关的海马神经炎症，引发与突触可塑性相关的分子变化，并提高认知能力。研究还指出，循环中的促老化免疫因子水平下降和外周免疫系统的恢复是PF4对老年大脑产生益处的关键。分析实验机理，识别出CXCR3作为一种趋化因子受体，部分介导PF4对老年大脑的细胞、分子和认知益处。
影响：此项成果不仅扩展了我们对血液因子在神经再生中作用的理解，还为老化相关的认知衰退提供了新的治疗思路。来自多个实验室的独立研究，PF4被证实在青春血液、长寿因子klotho及运动带来的认知益处中扮演共同信使的角色。这一突破性发现为未来针对大脑健康和认知增强的治疗策略提供了新的方向，带来了针对认知功能障碍的多重潜在治疗可能性。
相关论文：
Schroer, Adam B., et al. "Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing." Nature 620.7976 (2023): 1071-1079. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3
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论文：
Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival
探讨问题：胶质母细胞瘤，如何影响人脑中神经回路的功能和结构？
概要：成人最致命的脑肿瘤类型——胶质母细胞瘤，会通过压迫健康组织造成肿胀或与之争夺血液供应而损害正常脑功能。加利福尼亚大学旧金山分校的神经科学家和神经外科医生组成的研究团队发现，脑肿瘤不仅重塑神经回路，而且大脑活动本身也能助长肿瘤生长。肿瘤能够通过与周围脑细胞的对话，产生类似神经递质的物质，引发神经元超活跃并分泌刺激癌细胞生长的化学物质，形成一种自我强化的正反馈循环。通过实时记录胶质瘤患者大脑活动，研究人员发现肿瘤不仅会劫持并重构其侵犯的脑区连接，还会减弱这些区域的计算能力，尤其是在处理复杂或不常用词汇时。研究还发现，抗癫痫药物加巴喷丁能阻断肿瘤细胞分泌的关键蛋白——TSP-1，从而抑制肿瘤生长。该研究于2023年5月发表在Nature上。
影响：这一发现为脑癌治疗提供了新思路，如结合加巴喷丁与其他常规疗法有望改善胶质母细胞瘤患者的认知衰退，提高生存率。团队正在探索利用该药物来阻止肿瘤生长，并有望将这些发现转化为临床试验。
论文：
Krishna, S., Choudhury, A., Keough, M.B. et al. Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival. Nature 617, 599–607 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06036-1
相关阅读：
https://medicalxpress.com/news/2023-06-brain-tumors-cognitive-parasiteshow-cancer.html
08
论文：
Transcriptomic diversity of cell types across the adult human brain
探讨问题：人类大脑的细胞类型和状态有何分布特征，这些特征如何影响大脑的结构和功能？
概要：10月，来自BICCN（BRAIN Initiative Cell Census Network）的数百名科学家发表了21篇文章，绘制了迄今为止最大、最全面的人类、非人灵长类脑细胞图谱，揭示了超过3000种脑细胞类型，其中许多发现都具有“首创性”。研究不仅包括定义大脑的众多细胞类型及其基因活动和调控，也探索了个体大脑的正常变异、不同疾病状态的特征以及人类与其他灵长类动物大脑的差异。
以本研究为例，本篇文章通过全脑范围的单核RNA测序研究，对从整个人类大脑采集的超过三百万个细胞进行了分析，揭示了31个超级簇、461个簇和3313个亚簇的细胞类型。研究结果表明，大脑不同区域的神经元具有极高的多样性，特别是在皮层之外的区域，如下丘脑、中脑和后脑。这些神经元不仅在类型上多样化，而且它们的发育历史、功能和传输信号方式也不尽相同。此外，胶质细胞在不同大脑区域中的分布和多样性也反映了其发展历程。
影响：BICCN这些研究的广度和深度证明了大型合作倡议在产生人类大脑基础知识方面的潜力。这一巨大进展将为了解人类大脑如何形成以及人类神经系统疾病的研究提供宝贵的资源，同时也为理解人类大脑的构成和功能奠定了基础，并为人类神经系统疾病病因的探究开辟了一个新时代。
相关论文：
Siletti, Kimberly, et al. "Transcriptomic diversity of cell types across the adult human brain." Science
382.6667 (2023): eadd7046. https://doi.org/10.1126/science.add7046
07
论文：
Cardiogenic control of affective behavioural state
探讨问题：身体信号如何引发焦虑情绪？
概要：当我们感到压力和焦虑时，常会感觉心跳加速。是因为害怕而心跳加速，还是心跳加速本身造成焦虑？对小鼠的研究表明，两者可能都有影响。斯坦福大学神经科学家Karl Deisseroth团队通过人工增加小鼠的心率，观察到小鼠展现出更多焦虑性的行为，而当关闭大脑的某个特定区域时，这些行为便得到缓解。这项研究显示，在高风险环境中，加速的心跳可能会增加焦虑感。通过扫描小鼠大脑，研究者发现后岛叶区域活跃，该区域与内感受（即我们对来自身体内部的信号的感知）回路高度相关。进一步使用光遗传学技术降低后岛叶的活动，成功缓解了小鼠的焦虑行为。尽管其心跳依旧加速，小鼠的行为却更趋正常。该研究于2023年10月发表在Nature上。
影响：这一发现不仅支持了威廉·詹姆斯的情绪理论，即情绪随着身体而变化，还拓展了我们对情绪与身体感知之间关系的认识，为理解焦虑的生理机制提供了新的线索。未来，科学家计划探索身体其他部位如肠道和肌肉紧张等对焦虑的影响，进一步深入理解身体与情绪之间的复杂联系。
相关论文：
Hsueh, Brian, et al. "Cardiogenic control of affective behavioural state." Nature 615.7951 (2023): 292-299. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05748-8
相关阅读：
https://www.sciencenews.org/article/mice-anxiety-brain-heart-emotion
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论文：
A high-resolution transcriptomic and spatial atlas of cell types in the whole mouse brain
探讨问题：多样化的脑功能和细胞类型如何组织和相互作用？
概要：12月，BICCN在Nature期刊同期发表了10篇研究论文，分析了小鼠大脑中总计约3200万个细胞，鉴别出约5300个细胞类型，提供了迄今为止最全的小鼠完整大脑细胞类型的特性描述和分类。
在该专题的旗舰论文中，美国艾伦研究所的曾红葵等研究人员结合了两个海量数据集——约700万个细胞的单细胞RNA测序数据和约430万个细胞的空间转录组学数据，将小鼠全脑细胞分为34个大类，再细分为338个子类，1,201个超型，5,322个细胞集群，揭示了转录组身份与每个细胞类型的空间特异性之间的高度对应关系。研究结果显示了大脑不同区域细胞类型组织的独特特征，尤其是大脑背侧和腹侧之间的差异。此外，研究还发现，转录因子是细胞类型分类的主要决定因素，并确定了定义大脑各部分细胞类型的组合转录因子代码。
影响：这些细胞图谱对完整的哺乳动物大脑结构和组织，以及单个脑细胞和神经回路的功能提供了详尽的信息，显著提升了对哺乳动物大脑细胞复杂网络的理解，为未来精准神经治疗的发展奠定了基础。
相关论文：
Yao, Zizhen, et al. "A high-resolution transcriptomic and spatial atlas of cell types in the whole mouse brain." Nature 624.7991 (2023): 317-332. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06812-z
相关阅读：
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/scientists-unveil-complete-cell-map-whole-mammalian-brain
05
论文：
Psychedelics Promote Neuroplasticity through the Activation of Intracellular 5-HT2A Receptors
探讨问题：迷幻药物如何助力抗抑郁？
概要：加州大学戴维斯分校David Olson博士领导的研究团队发现，迷幻药物通过与神经元中的5-羟色胺2A型受体（5-HT2AR）结合，促进突触后树突棘的生长，这些结构是神经元间连接的关键。他们的实验还表明，细胞质中的5-HT2A受体主要表达在高尔基体上，且腹腔注射氯苯丙胺（PCA，促5-HT释放药）后，能促进皮层
