癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，给予抗癫痫发作药物（ASMs）是其最重要的治疗手段。对于新诊断癫痫患者，首选单药治疗。50%的癫痫患者首次单药治疗后依然无法控制发作，推荐另一种ASM单药治疗或联合用药。

目前，越来越多的证据表明，对于癫痫患者，在第1种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗” 。《抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识》推荐：（1）当第1种ASM治疗失败后，如果第1种ASM部分有效且耐受性好，或更换第2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以考虑ASMs联合治疗；（2）早期识别难治性癫痫综合征、药物难治性癫痫，对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs联合治疗。

ASMs联合治疗需遵循以下4项原则。

1. 联用的ASMs作用机制不同

基于药物作用机制的ASMs分类如下：

（1）钠离子通道阻滞剂：卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、艾司利卡西平。

（2）选择性增强电压门控钠通道的慢失活：拉考沙胺。

（3）γ-氨基丁酸类似物：氯硝西泮、苯巴比妥、氯巴占、氨己烯酸。

（4）突触囊泡蛋白A结合剂：左乙拉西坦、布瓦西坦。

（5）高选择性非竞争性AMPA亚型谷氨酸受体拮抗剂：吡仑帕奈。

（6）其他或多种作用机制共存（包括钠离子通道阻滞剂）：丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、加巴喷丁、普瑞巴林、大麻二酚、氨基甲酸酯、芬氟拉明。

2. 药效动力学显示药物具有疗效协同增强作用

3. 药代动力学显示药物之间无相互作用或至少无不良协同作用

ASMs的代谢动力学相互作用常与对肝酶的诱导或抑制有关。具有较强肝酶诱导的ASMs包括卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、苯妥英。这些药物能诱导多种P450酶，加强经酶代谢药物的清除。肝酶抑制剂则会降低经酶代谢药物的清除率，延长药物半衰期。如丙戊酸能够抑制苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪等药物的代谢。

添加卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠会导致原ASMs如丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、吡仑帕奈血浆浓度下降；添加丙戊酸钠则会上调苯巴比妥、拉莫三嗪的血浆浓度。新型ASMs如左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、拉考沙胺、吡仑帕奈、唑尼沙胺作为添加药物对原有药物的血药浓度影响较小。

4. 不良反应无协同或叠加

联合用药的不良反应多见于联用作用机制相同/类似的ASMs，其不良反应容易叠加，有相似不良反应的ASMs应尽量避免联合使用 。

ASMs常见的不良反应包括：

（1）皮疹：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪可引起严重的过敏反应。丙戊酸盐+拉莫三嗪联用可能导致皮疹风险增加，建议小剂量递增，必要时监测血药浓度。

（2）肝损害：丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能损害。丙戊酸盐导致肝损风险高，与其联用可能增加肝损害的ASMs包括：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺。

（3）神经系统毒性：包括嗜睡、头晕、头痛、共济失调等。

如果联合治疗未使患者获益，建议选用其他单药治疗或者更换药物联合使用方案，以取得疗效和不良反应耐受的最佳平衡。无论单药或多药联合治疗，癫痫药物治疗的最终目的是降低癫痫的发作频率和减少药物的不良反应，提高患者的生活质量。

依据癫痫发作的类型，临床医生可以选择不同的联合治疗方案：

（1）在全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选，如果丙戊酸不适用，则推荐拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考虑托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作为添加治疗。注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作。

（2）在局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠。

癫痫发作的初始单药治疗和添加治疗建议如下。

1. 全面性强直-阵挛发作

首选药物：丙戊酸盐、拉莫三嗪、左乙拉西坦。

单药替代或添加药物：托吡酯、吡仑帕奈、氯巴占。

注意事项：（1）卡马西平、奥卡西平可用于仅有全面强直-阵挛发作的癫痫患者，但如果患者同时存在失神或肌阵挛发作或临床怀疑青少年肌阵挛癫痫，则应避免使用卡马西平、奥卡西平；（2）拉莫三嗪可能加重肌阵挛发作；（3）孕妇/育龄妇女慎用丙戊酸盐。

2. 强直或失张力发作

首选药物：丙戊酸盐。

单药替代或添加药物：拉莫三嗪、卢非酰胺。

可考虑添加药物：托吡酯。

注意事项：孕妇/育龄妇女避免使用丙戊酸盐。

3. 失神发作

首选药物：丙戊酸盐、拉莫三嗪、乙琥胺。

可考虑添加药物：氯硝西泮、氯巴占、左乙拉西坦、托吡酯、吡仑帕奈、唑尼沙胺。

注意事项：（1）卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林、替加宾、氨己烯酸可能会加重失神发作，应避免使用；（2）孕妇/育龄妇女慎用丙戊酸盐。

4. 肌阵挛发作

首选药物：丙戊酸盐、左乙拉西坦、托吡酯。

可考虑添加药物：氯硝西泮、氯巴占、吡仑帕奈、唑尼沙胺。

注意事项：（1）卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林、替加宾、氨己烯酸可能会加重肌阵挛发作；（2）孕妇/育龄妇女慎用丙戊酸盐。

5. 局灶性发作（包括局灶性至双侧强直-阵挛性发作）

首选药物：卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸盐、吡仑帕奈、拉考沙胺。

单药替代或添加药物：加巴喷丁、托吡酯、唑尼沙胺、氯巴占、布瓦西坦、氨基甲酸酯。

可考虑添加药物：苯妥英钠、苯巴比妥。

注意事项：（1）在老年癫痫患者中，拉莫三嗪和左乙拉西坦因具有更好的耐受性和较低的药物相互作用风险优于卡马西平；（2）孕妇/育龄妇女慎用丙戊酸盐。

与癫痫共病相关的ASMs联用推荐方案和建议避免合用的情况如下。

1. 癫痫共病神经精神系统疾病

（1）偏头痛：应选择托吡酯、丙戊酸盐、唑尼沙胺、普瑞巴林、加巴喷丁。

（2）神经性疼痛：应选择普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠。

（3）不宁腿综合征：应选择加巴喷丁、普瑞巴林、氯硝西泮。

（4）认知功能障碍：应选择拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平；应避免苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺。

（5）步态障碍：应避免卡马西平、苯妥英钠、吡仑帕奈。

（6）震颤：应选择托吡酯、吡仑帕奈；应避免丙戊酸盐。

（7）帕金森综合征：应选择唑尼沙胺。

（8）抑郁症±行为/心理异常：应选择拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、普瑞巴林；应避免左乙拉西坦、苯巴比妥、扑米酮、托吡酯、唑尼沙胺、吡仑帕奈。

2. 癫痫共病心血管系统

（1）动脉粥样硬化：应避免肝酶诱导作用药物。

（2）心律失常：应避免卡马西平、拉莫三嗪、拉考沙胺、苯妥英钠。

3. 癫痫共病其他系统

（1）肝病：应选择新型ASMs（无肝毒性，经肾排泄）；应避免丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠。

（2）肾病：应选择传统ASMs（经肝脏代谢排泄）。

（3）肾结石：应避免托吡酯、唑尼沙胺。

（4）青光眼：应避免托吡酯。

（5）血液病：应避免卡马西平、丙戊酸盐。

（6）低钠血症：应避免奥卡西平、卡马西平。

（7）癌症：应选择丙戊酸盐、左乙拉西坦、吡仑帕奈；应避免肝酶诱导作用药物。

（8）中暑：应避免托吡酯、唑尼沙胺。

（9）骨质疏松症：应选择拉莫三嗪、左乙拉西坦；应避免肝酶诱导作用药物，托吡酯、丙戊酸盐、唑尼沙胺。

参考文献：中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组. 抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识 [J] . 中华神经科杂志, 2024, 57(2) : 108-117.

编辑 | 董晓慧

审核 | 柳海霞