导语：俗话说，病来如山倒，病去如抽丝，尤其是那些日积月累的疾病，比如脂肪肝病。我们减肥时想减掉皮下的脂肪都那么难，肝脏中的脂肪如何减？这个难题多年来一直未能得到“完美解决方案”。

最近，一项小分子药物“横空出世”，其一针注射既能减掉近半的肝脏脂肪。这是真是假？它又是怎么做到的呢？

MAFLD基因治疗曙光初现，PNPLA3变异精准干预破冰？

一直以来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的治疗策略一直以生活方式的调整和药物治疗为主。然而，由于缺乏对疾病遗传机制的深入理解，这些传统方法往往效果有限。特别是在PNPLA3基因的I148M变异与MAFLD的密切关联被发现后，如何开发出针对性的治疗方法，成为了该领域的一个研究空白。2024年8月，在Elisa Fabbrini等21位内分泌专家及学者致《新英格兰医学杂志》（NEJM）编辑的一封信中，阐述了这一问题的全新进展。这封信被发表于NEJM八月刊，题为“PNPLA3 siRNA在I148M纯合子MAFLD患者中的I期试验”，为这一难题提供了可能的解答。

这项I期临床研究首次尝试利用小干扰RNA（siRNA）技术，针对PNPLA3基因中的特定变异进行精准干预。这一方法的提出，不仅填补了MAFLD基因治疗领域的空白，也为未来的治疗方法提供了新的方向。研究中，JNJ-75220795作为一种针对PNPLA3 mRNA的siRNA药物，通过特异性地降低该基因的表达，从而减少肝脏脂肪的积累，这在MAFLD的治疗上是一个创新的尝试。

siRNA疗法靶向PNPLA3，MAFLD治疗策略的精准探索？

信件中，Elisa Fabbrini博士及其同事介绍了两项针对PNPLA3 I148M纯合子变异的MAFLD患者的I期临床试验。这两项试验分别在美国和日本进行，旨在评估JNJ-75220795（一种针对PNPLA3 mRNA的小干扰RNA，通过N-乙酰半乳糖胺偶联技术靶向肝脏）的安全性、药代动力学和药效学。

试验1：这是一项首次在人体中进行的试验，涉及31名纯合子和24名杂合子参与者。研究在美国进行，参与者随机接受单次皮下注射的JNJ-75220795（剂量从10毫克递增至400毫克）或安慰剂，并在24周内监测安全性、副作用和通过磁共振成像衍生的质子密度脂肪分数测量的肝脂肪含量的减少。

试验2：这项在日本进行的试验专门针对9名PNPLA3 I148M纯合子参与者。与试验1不同，所有参与者均接受了单一剂量的JNJ-75220795（75毫克），同样进行了24周的安全性和药效学评估。

两项试验均采用了双盲、安慰剂对照的设计，以确保研究的客观性和科学性。药代动力学数据显示，JNJ-75220795的浓度随剂量增加而增加，且与高效快速的肝脏吸收相一致。这两项研究为JNJ-75220795作为精准医疗手段在PNPLA3 I148M纯合子患者中的应用提供了初步的证据。

JNJ-75220795显著降低肝脏脂肪，MAFLD患者治疗新希望？

研究结果显示，在接受了不同剂量JNJ-75220795治疗的I148M纯合子MAFLD患者中，肝脏脂肪含量出现了显著的下降。其中，在75mg剂量组，12周时肝脏脂肪含量平均下降了28%；200mg剂量组下降了39%；而400mg剂量组更是达到了46%的下降幅度。这一疗效的显现不仅快速，在首次给药后的6周就已经观察到效果，并且这种效果的持续性令人印象深刻，至少维持了24周（图1）。

除了肝脏脂肪含量的显著降低，JNJ-75220795在药代动力学和药效学方面的表现同样出色。药物在体内的分布、代谢和排泄特性均显示出与剂量成比例的增加，且与高效的肝脏摄取相兼容。这表明JNJ-75220795具有很好的靶向性和生物利用度，为其在临床上的应用奠定了坚实的基础。

安全性方面，JNJ-75220795同样交出了满意的答卷。在长达24周的观察期内，未发现药物对参与者的安全性指标产生任何临床意义上的不良影响。无论是不良事件、实验室检测值、心电图结果还是体格检查，均未观察到与药物相关的临床意义变化。

专家们在讨论部分指出，尽管JNJ-75220795在I期临床试验中表现出了良好的疗效和安全性，但仍需进一步的研究来评估其在更广泛人群中的效果，以及长期应用的安全性和耐受性。此外，研究者们也强调了对MAFLD病理机制更深入理解的必要性，以便更好地指导未来的治疗策略。

总结

本研究针对MAFLD的遗传学特点，开发了一种全新的治疗手段。与传统的广谱治疗方法相比，JNJ-75220795的靶向性更强，副作用更小，为MAFLD患者提供了更为个性化的治疗方案。此外，研究的长期跟踪和严格的安全性评估，为该药物的临床应用提供了坚实的科学依据。尽管目前的研究还处于早期阶段，但其对未来MAFLD治疗策略的影响将是深远的。

参考文献

FABBRINI E, RADY B, KOSHKINA A, et al. Phase 1 Trials of PNPLA3 siRNA in I148M Homozygous Patients with MAFLD[J]. N Engl J Med, 2024, 391(5):475-476. DOI: 10.1056/NEJMc2402341.

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编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

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