咸丰十年（1851） 五月，为解安庆之围，太平天国干王洪仁玕策划了第二次西征。这次西征的攻击目标是再次克复九省通衢的战略重镇武昌 ，逼迫围攻安庆的湘军精锐回救两湖，以达到“围魏救赵”的战略目的。
因为安庆的安危关乎太平天国的整体大局，而解救安庆危局的时间又很紧迫，所以洪仁玕策划好具体用兵方案后，决策者洪秀全急不可耐、一再催促，但忠王李秀成对此并不积极，他打着保存实力、扩大自己根据地的小算盘，随意拖延，甚至擅自改变作战计划， 经洪秀全一再催逼乃至严厉斥责才慢吞吞返回天京，致使西征计划的执行比原定推迟了3个月，直到咸丰十年八月才开始行动。
太平军第二次西征开始后，从北路进军的陈玉成部行动很快，于当年8月中旬出天京渡长江西进，没几天便抵达捻军的根据地安徽定远。在定远，陈玉成联合捻军龚得树、孙奎心等部，声势更壮。
10月中旬陈玉成率军进至安徽桐城西南的挂车河地区，企图突破湘军阵地，直接救援安庆。 湖广总督官文、湖北巡抚胡林翼麾下满洲悍将多隆阿奉命配合湘军作战，他统领的黑龙江马队早已在挂车河一线设好防御阵地，旋即与陈玉成大军展开激战。
陈玉成是太平军中后起之秀，以骁勇善战出名，后因石达开出走闹分裂，遂被洪秀全破格提拔为能独当一面的主将。多隆阿也是剽悍善战的猛将，所部皆关外旗兵，精于骑术，善于马上作战，打起仗来非常勇猛。陈玉成和多隆阿几番交锋， 因太平军以步兵为主， 均因无法抵御 多隆阿黑龙江马队的迅猛冲击和侧击包抄而一再失利，将士死伤颇重。双方血战了10几天，太平军仍然无法突破湘军与多隆阿部严密设防的挂车河阵地。
10月底，陈玉成率军离开挂车河退守庐州（今合肥），休整了两个多月后，于1852年正月底从桐城出发，绕过挂车河多隆阿防区，直接进入湖北，连克英山、蕲水，2月8日一举攻克黄州府（今黄冈），兵锋逼近武汉三镇。湖北巡抚胡林翼闻讯惊慌，痛责自己是“笨人下棋，死不顾家”，旋即请曾国藩急调彭玉麟部湘军水师、李续宜部陆师两路大军星夜启程赶路，火速回救武汉。当时清军主力悉数调往安徽战场，武汉防守空虚，只有湖广总督官文率3000绿营防兵驻守武昌，军纪败坏，战斗力极差。
听说太平军已经兵临城下，整个武汉三镇（汉阳、汉口、武昌）的官吏、富绅、居民纷纷收拾细软，逃亡殆尽，一些退入城中的散兵溃勇则乘机四出抢掠 ，三镇秩序大乱，守将难以禁止。史料记载，湘军水师将领彭玉麟在写给曾国藩的信中描述了彼时的情形说：
“当夫初八贼破黄州时，武昌城人民一空，不堪笔叙。各粮台、军火局闻警散尽，阎丹初（阎敬铭，时任总办湘军后路粮台兼理营务）呼唤不灵，愤极自尽；......满城无人，仅秀相（湖广总督、协办大学士官文）司道数人在省垣以内而已”。
远在安徽太湖的湖北巡抚胡林翼深怕武昌失守，日夜忧惧，竟然急的连日呕血不止，以至“大病垂危，后事均预备”。
英国驻华海军中将霍伯当时正沿江察看《 天津条约》、《北京条约》中规定的对外开放商埠之具体落实情况，恰好驶抵武汉，听闻太平军攻占黄州，急忙派使馆参赞巴夏礼赶赴黄州去见陈玉成，以维护汉口租界英国商民利益为借口，公然反对并警告太平军不得进攻武汉。
陈玉成毕竟年轻，缺乏政治经验，加上对西方列强缺乏认知 ，在形势极为有利的情况下竟然被巴夏礼所震慑，轻易地答应他不攻击武汉。眼看武昌近在咫尺，城中防守空虚，一举攻克犹如探囊取物，在这胜果唾手可得的紧要关头陈玉成竟轻率地放弃了第二次西征的原定目标。
陈玉成放弃进攻武昌后，留赖文光率部镇守黄州，自己率领原定主攻汉口的两支精锐主力转而攻略黄陂、麻城、德安等地。3月9日，已经攻取随州的陈玉成听说围攻安庆的湘军并未撤围西援，而是加紧了进攻，安庆危在旦夕，于是撤出随州，迅速东进，率2万精兵由广济、黄梅驰返安徽，3月28日攻入安庆外围的集贤关，随即对正围攻安庆的曾国荃部湘军展开猛攻。
当陈玉成率军逼近武昌、汉阳之时，李秀成还率领江浙太平军在江西境内徘徊，长时间犹豫不进。由于李秀成一心经营他的“小天堂”苏福省，对救援安庆持消极态度，所以一直拖延到1851年9月底才从安徽太平府 （今宣城市）出发，一路东躲西闪，还不时停下来招兵买马，行动异常迟缓。10月下旬李秀成率军攻破羊栈岭逼近曾国藩祁门大营，一遇到鲍超霆军阻击，便绕道南下江西婺源，经玉山、常山回到浙江过年，直到当年底次年初才转入江西境内。 陈玉成虽然已经兵临武昌城下，但见李秀成迟迟不来，唯恐兵力不足导致攻城失败，又被巴夏礼恐吓欺骗，遂轻易放弃唾手可得的胜利果实，撤围返回安徽......太平军第二次西征并未调动围攻安庆湘军之一兵一卒,也没有起到牵制清军力量的战前目标,，以失败告终。
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