非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种罕见肝病，近年来为将与因过度饮酒而出现类似症状的患者区分，大部分肝脏领域开始将其称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。该病通常与糖尿病和肥胖等代谢疾病同时发生。其特点是肝脏中脂肪堆积，导致进行性炎症和纤维化。近日，美国批准了该病的首个治疗药物。

据Madrigal制药3月14日宣布，美国FDA已加速批准Rezdiffra(resmetirom)，结合饮食和锻炼，用于治疗伴有中至晚期肝纤维化（与F2至F3期纤维化一致）的非肝硬化NASH成人患者。FDA批准文件使用了该疾病的旧称，另外，预计Rezdiffra将于4月份上市。

MASH与Rezdiffra的作用原理

NASH/MASH有时被称为“沉默的疾病”，因为它很少出现任何症状。但这种疾病会随着时间的推移而发展，因为脂肪堆积会导致炎症和纤维化。纤维化分为四个阶段，其中第四阶段是肝硬化。由于MASH没有症状，因此其确切患病率尚不清楚。

Madrigal制药指出，Rezdiffra是FDA批准的第一个也是唯一一个用于治疗MASH的药物。这是一种每日一次的口服甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂，旨在针对MASH的关键根本原因——靶向并激活肝脏中的THR-β。该受体介导器官中的代谢活动，包括降低脂肪水平。该药物选择性地激活THR-β，同时不会激活THR-α，也不会引发与击中该受体相关的安全问题。

Rezdiffra的临床研究

目前的批准基于一项正在进行的为期54个月的随机、双盲、安慰剂对照3期试验MAESTRO-NASH(NCT03900429)中第12个月的疗效分析。这是Resmetirom临床开发计划中4项3期研究中的一项，其截至第12个月（52周）的结果已发表于《新英格兰医学杂志》。

共有888名初始时纤维化阶段为F2或F3的患者入组，以1:1:1的比例随机分配接受Rezdiffra 80mg每日一次(n=298)，或Rezdiffra 100mg每日一次(n=296)或安慰剂（n=294）。

Rezdiffra的疗效确定基于在12个月时收集的起始后肝活检中，对脂肪性肝炎消退且无纤维化恶化，以及对纤维化一级改善且无脂肪性肝炎恶化所产生的影响。另外，试验的关键的次要终点是第24周时低密度脂蛋白胆固醇相对于初始的变化百分比。

根据两名病理医生（病理医生A和病理医生B）独立读取每位患者的肝脏活检结果，分析显示，与安慰剂相比，80mg每日一次和100mg每日一次剂量的Rezdiffra在第12个月时均显示出这些组织病理学终点的改善。在纳入两位病理医生独立读数的统计分析中，Rezdiffra在两种剂量的两个组织病理学终点上均取得了统计学显著性。

对年龄、性别、糖尿病状况（是或否）和纤维化级别（F2或F3）亚组的检查未发现这些亚组之间对Rezdiffra的应答存在差异。

Rezdiffra与安慰剂比较的第12个月的组织病理学结果：

1)脂肪性肝炎消退且肝纤维化未恶化的患者百分比

病理医生A：Rezdiffra 80mg组为27%；Rezdiffra 100mg组为36%；安慰剂组为13%。

病理医生B：Rezdiffra 80mg组为26%；Rezdiffra 100mg组为24%；安慰剂组为9%。

2)肝纤维化至少一级改善且脂肪性肝炎未恶化的患者百分比

病理医生A：Rezdiffra 80mg组为23%；Rezdiffra 100mg组为28%；安慰剂组为15%。

病理医生B：Rezdiffra 80mg组为23%；Rezdiffra 100mg组为24%；安慰剂组为13%。

从第3个月开始到第12个月，与安慰剂组相比，Rezdiffra组的平均ALT和AST较起始有更大的下降趋势。ALT和AST是肝功能的主要指标，升高说明肝功能受损。

在次要终点上，从初始到第24周，低密度脂蛋白胆固醇水平的变化在Rezdiffra 80mg组为13.6%，在Rezdiffra 100mg组为16.3%，而安慰剂组为0.1%。

在安全性方面，Rezdiffra治疗患者最常见的不良反应包括腹泻、恶心、瘙痒、腹痛、呕吐、便秘和头晕。腹泻和恶心通常在治疗开始初期就开始出现，严重程度为轻度至中度。失代偿性肝硬化患者应避免使用Rezdiffra。

关于Rezdiffra

值得注意的是，FDA的批准涵盖了三种剂量的Rezdiffra，其剂量根据患者体重确定，体重低于100kg（220磅）的患者建议剂量为80mg，其他患者应服用100mg剂量；尽管该临床试验招募了通过肝活检证实疾病的患者，但该药物的标签中并未要求进行活检。患者可通过非侵入性检查进行诊断。

由于FDA对Rezdiffra的决定是加速批准，因此要求从验证性研究中提供更多数据。正在进行的结果研究（MAESTRO-NASH试验和MAESTRO-NASH Outcomes试验）将作为验证性研究，如果结果呈阳性，将有助于验证临床效益并可能支持全面批准。MAESTRO-NASH Outcomes试验正在评估Rezdiffra对代偿良好的MASH肝硬化（该疾病的更晚期阶段）患者的疗效。

参考来源：‘Madrigal Pharmaceuticals Announces FDA Approval of Rezdiffra™ (resmetirom) for the Treatment of Patients with Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Moderate to Advanced Liver Fibrosis’，新闻稿。Madrigal Pharmaceuticals, Inc.；2024年3月14日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。