多种细菌被认为有助于结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发展，包括pks+大肠杆菌，其产生的基因毒素（genotoxin）大肠杆菌蛋白诱导宿主上皮细胞出现特征性突变特征，然而目前尚不清楚这种高度不稳定的大肠杆菌蛋白分子是如何进入宿主上皮细胞造成伤害的。这篇文章使用微生物依赖的ZEB2转基因侵袭性CRC7小鼠模型，证明了pks+大肠杆菌的致癌潜力严重依赖于细菌对宿主上皮细胞的粘附，由1型菌毛粘附素（ type 1 pilus adhesin）FimH和F9菌毛粘附素FmlH介导。使用FimH抑制剂阻断细菌粘附可减轻大肠杆菌素介导的基因毒性和CRC恶化。

文章还发现FimH的等位基因开关（allelic switching）强烈影响pks+大肠杆菌的基因毒性潜能，并能诱导益生菌菌株Nissle 1917的基因毒性功能获得。粘附素介导的（adhesin-mediated）上皮结合允许在宿主上皮细胞附近产生基因毒素大肠杆菌蛋白，从而促进DNA损伤并驱动结直肠癌的发展。这些发现为开发旨在减轻大肠杆菌素诱导的DNA损伤、抑制结直肠癌的发生和进展的抗粘附疗法（ anti-adhesive therapies ）提供了有希望的治疗途径，特别是对有结直肠癌风险的个体尤为重要。

结直肠癌目前是全球第三常见的癌症类型，也是全球癌症死亡第二大原因，约半数患者会进展为晚期阶段。据世界卫生组织（WHO）数据，全球每年新增超过190万例结直肠癌患者，每年大约90万人因结直肠癌死亡。更令人担忧的是，结直肠癌在年轻人中的发病率也在上升。

近年来，随着人们对肠道微生物群的了解逐渐深入，一些研究证据显示，肠道菌群失衡以及特定的细菌可能会促进结直肠癌的发展。某些大肠杆菌（E. coli）就是人们怀疑的对象。

大肠杆菌是人和其他温血动物肠道内的常见细菌，大多数菌株是无害的，但有一部分菌株可产生毒素，导致消化道感染、尿路感染、新生儿脑膜炎等。为人熟知的大肠杆菌毒素包括志贺毒素，与志贺氏痢疾杆菌产生的毒素相似，引起的疾病症状包括腹部绞痛和腹泻，有时可能发展为血性腹泻（出血性大肠炎）。

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2006年，从新生儿细菌性脑炎膜中分离出来的大肠杆菌菌株中，科学家发现了一种过去未知的毒素，将其命名为大肠杆菌素（colibactin）。这种毒素由pks基因组岛合成产生，在人类细胞中会引起DNA双链断裂、染色体畸变和细胞周期停滞，诱导特征性的基因突变。

进一步研究发现，具有pks基因组岛的大肠杆菌并不罕见，而在结直肠癌中，生产大肠杆菌素的大肠杆菌更是有相当高的比例。因此，这类大肠杆菌引起了研究人员的重视：是不是它们促进了结直肠癌的发展？如果是的话，如何才能阻止这些有毒大肠杆菌？

日前，比利时根特大学的研究人员在顶尖学术期刊《自然》发表论文，为降低结直肠癌风险带来了新的突破方向。他们发现，pks大肠杆菌对肠道上皮细胞的粘附作用决定了它们的致癌潜力，因此，阻断细菌的粘附有望减轻有毒大肠杆菌诱导的DNA损伤并抑制结直肠癌的发生和发展。

根据论文的描述，pks大肠杆菌的表面长着特殊的菌毛，细长的菌毛末端有两种黏附素（adhesin）：FimH和FmlH。一旦黏附素与肠上皮细胞上的受体结合，细菌就能从自由游动状态切换为附着状态，强烈粘附在肠道内壁，并形成菌落。

实验结果表明，pks大肠杆菌与肠上皮的结合是结直肠癌发展的关键步骤。在依靠黏附素与肠上皮结合后，这些大肠杆菌就在上皮细胞附近产生大肠杆菌素，进而导致细胞DNA损伤增加，驱动结直肠癌的发展。动物实验中，用pks大肠杆菌感染肠道屏障受损的小鼠，最终结肠肿瘤的数量、大小和恶性程度与菌毛结合肠壁的能力成正比。

▲菌毛结合能力强的pks大肠杆菌菌株（11G5）粘附在肠上皮形成了更大的群落（图片来源：参考资料[1]）

研究人员进一步解释说，近年来结直肠癌高发与西式饮食模式有关，过多糖分、脂肪和加工食品的西式饮食会打破肠道菌群的平衡，使肠壁更容易接触到有害细菌，包括pks大肠杆菌，可能就是背后的原因。

根据这一发现，研究人员想到了保护肠上皮细胞的方法：破坏pks大肠杆菌菌毛的粘附力。通过使用FimH抑制剂阻断黏附素的作用，或是改变pks大肠杆菌编码黏附素的基因，研究团队都证明了避免粘附可以大幅减少有害大肠杆菌对DNA的损伤，在临床前模型中减少小鼠的结直肠癌肿瘤生长。

▲用药物阻断黏附素或改变黏附素的编码基因，都可以通过减少粘附作用来抑制pks大肠杆菌的致癌潜力（图片来源：参考资料[2]）

“这些发现为针对结直肠癌高风险人群开发抗粘附疗法提供了富有前景的治疗途径。”论文作者在摘要中总结道。值得一提的是，研究指出，这种治疗策略只针对大肠杆菌中的致病菌株，不会影响无害或有益的肠道细菌。

参考资料：

[1] Maude Jans et al., Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature (2024) Doi: 10.1038/s41586-024-08135-z

[2] Kyanna S. Ouyang et al., Sticky situation as bacteria drive colon cancer. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03285-6

[3] Tiphanie Faïs et al., Colibactin: More Than a New Bacterial Toxin. Toxins (2018) Doi: 10.3390/toxins10040151

[4] Scientists discover how specific E. coli bacteria drive colon cancer. Retrieved Nov. 8, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1063767