2024年第50届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会（EBMT 2024）于4月14日-17日在英国格拉斯哥召开，会议探讨了造血干细胞移植和细胞治疗相关的前沿研究进展。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴英国格拉斯哥会议现场，带来了新鲜的一手会议资讯，并分享了本次的参会感受！
马军 教授
本次EBMT年会规模宏大，全球共有89个国家的近8000余名移植和细胞治疗领域的专家学者参会，会议设置了76个分会场，围绕近年来移植和细胞治疗领域的进展进行深度探讨，致力于创建全球血液淋巴系统疾病发展的新高峰。并且本次中国来到现场参会的人数有所增加，约有近70位专家学者来到现场，这也充分体现了我国在移植和细胞治疗领域的影响力不断提高。
再一次来到EBMT现场，我感慨万千。1980年，我第一次参加EBMT年会，如今44年过去了，在这44年中，我见证着世界移植和细胞治疗领域的发展与壮大，也见证着我国移植和细胞治疗领域从弱到强，不断攀登新的高峰，在国际上逐渐占据重要地位。今年恰逢EBMT 50周年之际，这不仅仅是一个里程碑，也是对国际协作、共同塑造世界移植和细胞治疗领域的未来的邀请。因此，我也呼吁全国同道积极参加国际学术会议，与国际同行交流协作，互相学习，互相促进，为世界血液淋巴系统疾病领域的未来贡献中国力量。
目前，CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的疗效已经得到了普遍认可，为许多患者带了缓解率和生存期上的获益，但随之而来的CAR-T治疗的安全性也成为了广受关注的热点问题。随着对于细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）这两大不良反应的关注，CRS和ICANS的治疗难度已经降低，但目前对于CAR-T细胞治疗后血液毒性的了解仍然有限。本次EBMT年会马军教授特别关注了CAR-T细胞治疗后的血液毒性这一问题，并在现场与我们分享两项关于CAR-T细胞治疗后血液毒性的相关研究，一起来看看吧！
01通过EHA/EBMT ICAHT分级标准评估CAR-T细胞治疗后早期血液毒性的发生率和相关因素由于CTCAE分级不能充分捕捉血液毒性的不同模式，因此EHA/EBMT免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）分级系统得以被开发（Rejeski等人，Blood,2023）。研究者将ICAHT分级系统应用于美国一家大型机构接受CAR-T细胞治疗的患者，并评估与≥3级ICAHT相关的风险因素。研究纳入了2013年-2023年间接受商业化或研究性CAR-T细胞治疗的血液系统恶性肿瘤成人患者（n=602）。采用单变量和多变量logistic回归对50例患者、疾病相关因素和实验室因素以及≥3级ICAHT的相关性进行建模。
研究结果最常见的疾病类型为侵袭性非霍奇金淋巴瘤（n=293；49%），急性淋巴细胞白血病（n=94；16%），多发性骨髓瘤/浆细胞白血病（n=65；11%）。最常见的CAR-T细胞产品为在研CD19 CAR-T细胞产品（n=197；33%），axicabtagene ciloleucel（n=129；21%），lisocabtagene maraleucel（n=73；12%）。
早期ICAHT 1级、2级、3级和4级的发生率分别为52%、16%、10%和6%。与0-2级ICAHT患者相比，3-4级ICAHT患者的总生存期（OS）更差（中位6.8 vs 35.6个月，p<0.001）（图1）。
图1
与3-4级ICAHT相关的患者基线因素包括ALL（OR=3.52，95% CI，1.88-6.72，p<0.001）和年龄（OR=0.97，95% CI，0.96-0.99，p<0.001）。与3-4级ICAHT相关的淋巴细胞耗竭（LD）前实验室因素包括ANC、乳酸脱氢酶、c反应蛋白和铁蛋白；CAR-T细胞输注后CRP峰值和铁蛋白峰值与3-4级ICAHT密切相关（表1）。
表1
在包括疾病类型、LD前ANC、LD前LDH、CRP峰值、铁蛋白峰值和CRS分级在内的多变量模型中，LD前ANC、CRP峰值和铁蛋白峰值仍然与3-4级ICAHT独立相关（表2）。
表2
根据EHA/EBMT ICAHT标准，在该中心接受CAR-T细胞治疗的患者中有17%出现了3-4级ICAHT。3-4级ICAHT与较差的OS相关。对3-4级ICAHT相关因素的多变量logistic回归发现，LD前ANC、CRP峰值和铁蛋白峰值是3-4级ICAHT的独立预测因素。
02CAR-T细胞治疗后的血液毒性：风险因素和结果的真实世界数据研究者回顾性计算了CAR-HEMATOTOX和ICAHT分级，并探索了与疾病和细胞产品相关的风险因素和结果之间可能存在的关联。
研究结果45例患者（29例男性，16例女性，中位年龄47岁）因DLBCL（30例）、PMBCL（3例）、MCL（6例）或ALL（6例）接受了Axi-cel（24例）、Tisa-cel（14例）或Brexu-cel（7例）治疗，并使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除。既往7例患者接受过移植（自体造血干细胞移植4例，异基因造血干细胞移植3例），骨髓浸润9例。大多数患者进行了大量预处理（中位3线治疗，2-9）。
71%（n=32）的患者发现基线细胞减少，26例（57.8%）患者的CAR-HEMATOTOX评分较低。在输注前，53%的患者出现3级细胞减少症。41例患者出现CRS（6例＞3级），16例患者出现ICANS（3例＞3级），80%的患者接受托珠单抗治疗，51%的患者联合类固醇治疗（表3）。
表3
39例（84%）患者发生＞3级血液毒性，其中早期ICAHT 37例、晚期ICAHT 20例、两者同时发生17例，87%的患者发生中性粒细胞减少，40%的患者发生血小板减少，仅有22%的患者发生贫血。所有贫血或血小板减少的患者都伴有中性粒细胞减少症（表4）。
表4
CAR-HEMATOTOX评分与早期ICAHT（p=0.015）和晚期ICAHT（p=0.034）相关。ICAHT和≥3级ICAHT的独立预测因素包括CAR-HEMATOTOX评分（p=0.024，p=0.01）、细胞减少数（p=0.028，p=0.006）和ICANS的发生（p=0.003，p=0.003）（表5）。ICAHT的存在与感染（p=0.836）或发热性中性粒细胞减少（p=0.169）无关，即使在晚期（p=0.734和0.343）或晚期≥3级（p=0.969和0.482）的病例中也是如此。如果出现中性粒细胞减少，则在输注后10天开始使用G-CSF，中位持续时间为46天（1-360），直至恢复或进展。一例患者使用了艾曲泊帕，但尚未出现反应。第14天之前使用G-CSF与CRS或ICANS无关，对早期或晚期ICAHT也没有影响。65%的患者在中位50.5天（15-180天）时实现了中性粒细胞恢复。只有1例和3例患者的贫血和血小板减少情况没有改善。
表5
中位随访9个月（1-42），56%（25例）的患者达到完全缓解，27%（12例）的患者达到部分缓解（图2）。即使细胞减少持续时间>1个月，血液毒性也不影响缓解或疾病复发。患者1年OS率为72.7%，治疗相关死亡率为6.7%。只有1例死亡归因于细菌感染，其余2例死亡归因于CRS。
图2
研究结论虽然细胞治疗后的血液毒性是常见的，但CAR-HEMATOTOX评分可以预测高危患者。ICAHT不会导致感染或疾病反应。需要进一步的研究来阐明细胞减少的病理生理学，并促进早期干预以改善这些患者的预后。
专家点评马军 教授
在过去的十年中，CAR-T细胞疗法已成为复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤患者的一种有前景的治疗方法。尽管CAR-T细胞疗法具有显著的临床疗效，但随之而来的是一系列不良事件，包括CRS、ICANS和血液毒性。目前对于CRS和ICANS的毒性和危险因素已有了充分的研究和报道，但对于CAR-T细胞治疗后血液毒性的了解仍然有限。CAR-T细胞治疗相关血液毒性具有独特的性质，首先，血细胞减少可在临床CRS缓解后长期持续，据报道，在CAR-T细胞输注后，血细胞减少可持续数月至数年，造血计数恢复通常间歇性恢复后出现第二次或多次下降；其次，患者可能会出现严重的骨髓再生障碍，而生长因子支持等治疗措施往往难以奏效；此外，血液毒性会增加治疗负担，并导致死亡率升高。
由于目前影响血液毒性的潜在机制和临床因素仍不清楚，且对CAR-T治疗后血液毒性风险分层的临床工具仍然缺乏，因此，确定与血液毒性相关的独立风险因素，并构建早期预测模型十分重要。上述两项研究对ICAHT的风险因素进行了探索，但未来仍需对CAR-T细胞治疗后血液毒性的病理生理学机制进行研究，从而能够尽早干预，改善患者预后。此外，目前针对ICAHT的临床管理仍然存在一些差异，未来仍需开展前瞻性临床试验来确定减轻ICAHT的治疗策略的潜在益处和循证基础。
马军 教授
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员
参考文献：
1.Emily Liang, Aya Albittar, Andrew Portuguese, et al. INCIDENCES AND FACTORS ASSOCIATED WITH EARLY HEMATOTOXICITY AFTER CAR T-CELL THERAPY ASSESSED BY EHA/EBMT ICAHT CRITERIA. 2024 EBMT. Abstract # A076.
2.Zoi Bousiou, Ioannis Kyriakou, Anna Vardi, et al. HEMATOTOXICITY POST CAR-T CELL THERAPY: REAL-WORLD DATA ON RISK FACTORS AND OUTCOMES. Abstract # A098.
编辑：Moly
审核：马军教授
排版：Moly
执行：Eve
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